GLP-1) • 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-
dependent insulinotropic polypeptide, GIP) • 与GIP相比，GLP-1除了能促进胰岛素分泌外，
在血糖调控方面还具有其它重要的作用。
GLP-1的失活
• 研究发现GLP-1体内的t1/2 非常短，只有几分 钟，GLP-1从小肠上皮细胞分泌后到达肝脏 只有1/4的活性形式存在，只有大约10%的活 性GLP-1能够进入到体循环参与糖代谢，大 部分GLP-1被一种叫二肽基肽酶-IV的蛋白质 水解酶水解失活。
Et
O Et
CH3 H2, Ra-Ni
Ac2O H3C
O NAc
CH3 O
OCN
CH3 O O
Na2CO3
NH H3C
NN H
H3C
CH3 ClSO3H
OO NN
H
CH3 SO2Cl NH4OH
H3C
OO NN
H
SO2NH2
H3C
OO O
OCN
CH3
CH3 O O
S
NN HH
CH3
K2CO3
NN H
• 作用机制 ：通过激活过氧化物酶体增 殖活化γ型受体(PPAR-γ)，调节某些 胰岛素反应性基因的转录，增加了胰岛 素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的 抵抗，纠正血糖和脂质异常而降低血糖。
代表药物：
• 罗格列酮
Rosiglitazone
CH3
N
N
O
• 吡格列酮 Pioglitazone
Et
N
O
O
NH2 N
HOOC Ph3P/Et3N
O O CH3
O CH3 CCl4
O
CH3
O CH3
H3C
O
O CH3 NaOH
N H N
COOH O CH3
那格列奈的合成：
H3C
(HCHO)n/HCl H3C
H3C
ZnCl2
H3C
1. H2O2/NaOH H3C
2. HClH3C NhomakorabeaKOHH3C
CH3OH
H3C
磺酰脲类 Sulfonylureas
• 先导物 氨磺丁脲
H2N
OOO SN N HH
•
通式：
OOO
SN H
N R' H
R
代表药物
• 格列本脲
Glibenclamide Cl
O
（优降糖）
N H
OMe
• 格列吡嗪 Glipizide
（美吡达）
O N
N H H3C N
OO O S NN HH
OOO S NN HH
CHO NH
F DMF,K2CO3
Na2Cr2O7 H2SO4
CH3 H3C
O N
CHO N
(CH3)2CHCH2MgBr
CH3 H3C
OH
CH3 H2N
TiCl4/Et3N
CH3
H3C
CH3
N
N
N
H2 Raney-Ni
CH3
H3C
CH3
N H N
CH3
H3C
O
N H N
Pd/C,H2
CH3 H3C
N
N H 2( 1 N )N a O H 2 /B rE t
O
NO
S H2 N N H2Et NaO Ac,EO tH
N
( H 2 )C 2C H C O O R N O
N H S O
N H
Et
N
O
O
NH S
O
O 2NH C l
C O O R B r
非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：
• 代表化合物： JTT501
• 双胍类(Biguanides)
• 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)
双胍类 Biguanides
• 作用机制 ：促进外周组织对葡萄糖的利用， 减少葡萄糖的吸收。
代表药物： 二甲双胍 Metformin
NH NH
H3C N H3C
N H
NH2
噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones
以GLP-1为靶点，设计降糖药物
GLP-1类似物
天然或者人工合成的GLP-1多肽类似物 需注射给药
Exenatide(Amylin and Lily, 2005年上市) Liraglutide(Novo Nordisk公司，临床III期
DPP-IV小分 子抑制剂
通过抑制DPP-IV的活性，使之无法水 解GLP-1，因而提高GLP-1水平， GLP-1促使胰腺分泌胰岛素，达到降低 血糖的目的
• 格列美脲
Glimepiride
亚莫利
H3C
H3C
O
N
N H
O
OO O S NN HH
CH3
• 格列齐特 Gliclazide 达美康
H3C
OO O S N NN HH
格列美脲的合成：
O H3C
O
1. ( C H3)2 N H O Et 2. Et2SO4 H3C
O
O Et
OH O
O Et
NaCN H3C NaHSO3 NC
作用机制：抑制DPP-IV酶的活性，提高体内 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平，GLP-1 能够增加胰岛素的生物合成及分泌、刺激 细胞增生和再生、抑制细胞凋亡，达到治 疗糖尿病之目的。
肠降血糖素(incretin)
• 肠道分泌的“化学兴奋剂”，能够刺激胰腺分 泌胰岛素。
• 主要有两种： • 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,
C O E 2t K C 2O 3 C ,H C 3N P h B u N 4B r
C O E 2t C H C 2O E 2t
C O E 2t
1 )N a O H 2 )C -O 2 H O C 2
P h C O H 2
S O Cl2 EO tH EO t 2 C
Ph 1)α-chym otrypsin
Inhibitors) • 二肽基肽酶－IV抑制剂(DPP-IV inhibitors)
第一节 胰岛素及类似物 Insuin and Its Analogs
• 1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素 • 1950年代确定了牛胰岛素的分子结构 • 1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶
牛胰岛素
• 近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合 成胰岛素
Acarbose 拜糖平
HO H3C HN HO
O
HO O HO
• 米格列醇 Miglitol
HO HO
OH CH2CH2OH N OH
OH
O
HO O HO
OH
O
OH
OH
第五节 二肽基肽酶－IV抑制剂
Dipeptide peptidase-IV inhibitors (DPP-IV inhibitors)
DPP-IV抑制剂代表化合物：
F F
F
NH2 O
N
N
NN
MK-0431 CF3
Merck, 今年上市
CN
O
H
N
HO
N
LAF-237
诺华， III期临床
HO
N
H 2N
O
CN
B M S -477118
施贵宝， III期临床
C O2 Et 2)N aO H
H O2 C
Ph 1)Im idazole Et3 N/S O Cl2
H
C OH 2 2)
N H
HO N
H
Ph
C aCl2N /H4 O H C O O H
EO tH H / 2 O
HO N
H
H
Ph
. C O O- C a2+2H 2O
2
第三节 胰岛素增敏剂 Insulin-Sensitizing Agents
抗糖尿病药物 ppt课件
抗糖尿病药物：
• 胰岛素及类似物(Insuin and Its Analogs) • 促胰岛素分泌药物(Insulinotropic Agents) • 胰岛素增敏剂(Insulin-Sensitizing Agents) • α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-Glucosidase
NH S
O
O
NH S
O
罗格列酮的合成：
+ H3C N
N Cl
H
O NN
CH3
OH
NN
H
CH3
ONO
F
CHO
OH KOH/THF
CHO
S HOAc
O NN
CH3
O N
O S
H2 , 10%Pd-C
O NN
CH3
O N
O S
吡格列酮的合成：
Et
O 2 N
FEt
N O 2 H 2/P d-C
E t
N aH /D M F N C H 2 C H 2 O H
H3C
格列奈类 Glinides
O
• 先导物 Meglitinide Cl
O
OH
N
H
OMe
代表药物
• 瑞格列奈 Repaglinide
CH3
H3C
O
N H N
• 那格列奈
O OH O
N H
O OH
O CH3
CH3 CH3
• 米格列奈 Mitiglinide
H
O
N
H