申办者、研究者甚至监督管理者只注重提供药 品和研究经费以及资料总结两个方面，缺乏临 床试验过程中的质量控制和监督，这是我国临 床试验难以与国际接轨的重要原因之一。
临床试验质量控制的定义
（Clinical Trail Quality Control) 系指用以保证新药临床试验质量符合要 求、达到研究目标、遵循GCP规范的的 技术规程
• 中国2012年受理新注册申请8880个，批准新 药421个，批准临床试验703项 ——E药脸谱网，丁香园
• 临床试验的高标准和高额费用 是制约新药研发的瓶颈之一
2010-2014年中国化药新药申报受理情况
2010-2014年中国化药新药批准上市数量
一个新药上市失败的原因
数据记录和质量控制是决定 药物临床试验成败的最后屏障
入组标准要求：体重保持相对稳定(在筛选前至少3个 月内体重变化不大于10%) ， 但筛选期门诊病历中仅记录受试者体重“78.4kg”， 不足以支持该入组标准
• CRF中数据在门诊病历中不能溯源：
二甲双胍用药开始日期为“UK Nov 2009”，但在 筛选期门诊病历中仅记录有“长期二甲双胍治疗”， 二甲双胍用药开始年月在门诊病历中不能溯源
Viagra起死回生
• 1991年4月，心血管“新药”Sildenafil临床研究宣告失败 1998年3月，Viagra获得美国FDA的上市许可 一个失败的“新药”通过严谨的数据记录和质量控制起死回
Iressa力挽狂澜
• Ⅲ期临床研究-ISELC（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）结果却表明：无论对腺癌患者，还是对其 他类型肺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存期
质量保证系统和质量控制
GCP第27条规定：“申办者应建立对临床试验 的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试 验的稽查以保证质量。 ”
质量保证：
所有那些计划性 和系统性行为的 措施，以保证临 床试验的开展符 合GCP和有关法 规
质量保证系统
质控
稽查
SOP
质量控制：
质量保证系统 中，为达到临 床试验某一质 量要求所采取 的具体操作操 作技术合实施 的行为
规、SOP及试验方案进行的。
No document is nothing 没有记录就没有发生
数据的要求
试验方案－原始记录－CRF－数据库 -统计报告-总结报告 • 一致性 • 准确性
• 什么是原始记录？
• 电子病历、日记卡是不是原始记录？
▪ 某高血压新药研究中，原始文件有：
✓ 知情同意书 ✓ 患者病历 ✓ 血压记录 ✓ 检查报告：实验室及ECG报告 ✓ 药物标签收集表 ✓ ABPM报告及患者日记
32
知情同意书
• 知情同意书丢失或不完整，且无合理解释 • 未签署知情同意书就进行研究，或先纳入、后签署 • 应用错误或非母语的知情同意书版本或其内容不合
乎要求 • 未按伦理委员会的要求修改知情同意书 • 受试者/研究者未签署日期，研究者代签日期 • 受试者与研究者笔迹相同或多位受试者笔迹一致 • 未提供副本给受试者 • 知情同意书要印刷三联吗？
• 临床试验启动的标志可以是获得伦理批件和第一例 受试者入组，对此SFDA无明确规定
• 伦理委员会参加成员必须符合SOP，性别搭配合理， 医药专业为主，必须有法律人士和外单位人员参加
• 组长单位伦理委员会负责对试验方案、知情同意书 进行审评，各参加单位伦理委员会负责对各自研究 者资质，研究条件进行把关
新药临床试验质量控制遵循原则
应遵循三个基本原则: 伦理原则 科学原则（统计学、随机、盲法） 法律、法规
GCP中关于质量控制的内容（一）
• 第二条 药物临床试验质量管理规范是 临床试验全过程的标准规定，包括方案 设计、组织实施、监查、稽查、记录、 分析总结和报告
GCP中关于质量控制的内容（二）
GCP中关于数据记录的内容（四）
• 第六十六条 多中心试验的计划和组织 实施要考虑以下各点：
（八）数据资料应集中管理与分析，应建 立数据传递、管理、核查与查询程序；
CRF表做3联还是2联？组长单位要不要 保留一联CRF表？
ICH-GCP关于数据记录的内容（一）
• 研究者应当保证给申办者的病历报告表和所 有需要的报告中的数据的准确性、完整性、 易辨性和及时性
录纸背面潦草记录、记录不完整…） 4. 检验报告复印件缺页眉（无姓名、时间、机印
改为手写…） 5. 时序性不一致或多处涂改 6. 检验单连号 7. 大量检验单不粘贴或无序粘贴－“混水摸鱼”
检查结果溯源
心电图结果溯源
➢ 未保存图谱，解释结果正常故未保留或图谱全给受 试者。
➢ 部分图谱缺患者姓名、检查时间及结果分析。 ➢ 图谱文字本为机打，但裁减后改为手写。
良事件&合并用药) 多选挑一(是&否) 不可空格
CRF表的更正
• 更改有原始数据支持 • 在错误上划横杠、旁加正确内容 • 研究者签署姓名和日期 • 监查员确保CRF与原始资料相一致
常见错误：涂黑、画圈、刮擦或涂 改后不签名或不注明日期等
检查结果溯源
检验报告溯源 1. 住院病历中未查见原始报告单 2. 检验室未查见书面或电子文档 3. 检验室书面文档极不规范（废纸记录，无关记
• GCP中来自源文件的数据应当与源文件一致， 如由不一致应作出解释
• 研究者/研究机构应当按《实施临床试验的基 本文件》所述和适用管理要求保存试验文件。 研究者/研究机构应当采取措施防止这些文件 的以外或过早破坏
ICH-GCP关于数据记录的内容（二）
• GCP中数据的任何改变或变更，应当注明日期、姓 名首字母和说明（如有必要），并应当使原来的记 录依然可见（即应保留核查痕迹）；这同样适用于 文字和电子的改变或更正
• 根据监察员、稽查员、IRB/IEC或管理当局的要求， 研究者/研究机构应当提供他们查阅所需的与试验有 关的全部记录。
数据记录检查时的常见问题
几点区别： • 违规与不规范的区别 • 造假与不严谨的区别 • 未做与不完整的区别 • 组织与个人行为区别
举例
• 书面记录与实际操作不一致：
2011年2月19日共有47位受试者随访，中心实验室检查申 请单上记录：该天随访的受试者，按照受试者筛选号的大小 来抽血，时间从7:30开始每隔一分钟采集一个受试者的样本
不良事件记录
• 原始病历中无AE记录 • AE未记录于CRF中（转氨酶异常、异常心电图
记为正常、无缘无故的病例脱落） • 原始病历和CRF记录不符 • 日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录 • 不按规定报告SAE（24h 报告制度）
新的挑战
• 电子病历的使用 • 生物标记物的运送、检测资质 • 国际多中心研究的话语权 • ……
但在询问PI本中心实际如何操作时，PI答复：按照受试 者先到先抽血的顺序操作，并不是让受试者排队等候按照筛 选号的大小来进行抽血
所以实际操作与书面记录出现不一致现象，导致中心实 验室检查申请单上的时间记录毫无依据
29
临床批件和伦理批件
• 注册管理办法规定：必须在批准临床后3年内启动临 床试验，否则批件自行废止
创新是人类进步的动力 真金白银
几个基本概念
• 什么是新药？ • 药物临床试验的目的？ • 什么是GCP? • 中国和欧美的差距在哪里？
药物临床试验的数据记录和质量控制
March 13, 2015
中美新药审批的对比
• 美国FDA 2012财年共批准了35个新药（最近 10年平均每年批准26个）
• 常见的问题（检验科误差、标本溶血、月经 干扰、姓名拼写错误……）
GCP中关于数据记录的内容（三）
• 第五十三条 数据管理的目的在于把试验数 据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及 数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对 数据质量及试验实施进行检查。用适当的程 序保证数据库的保密性，应具有计算机数据 库的维护和支持程序。
• 伦理审查文件版本必须与临床试验实际使用一致
GCP核查存在主要数据问题
➢ 无原始病历或原始病历中无记录（缺或不全） ➢ 检验结果不能溯源（检验数据、心电图、X
光片、CT、动态血压…） ➢ 无统计计划书和统计报告或数据管理无序 ➢ 知情同意书缺失或签署存在问题
原始资料核查问题举例
• 门诊病历记录不足以支持入组标准：
• 第二十八条 研究者应接受申办者派遣 的监查员或稽查员的监查和稽查及药品 监督管理部门的稽查和视察，确保临床 试验的质量
胃镜检查无原始报告单
药物管理
1. 无药物管理相关记录或记录不完整 2. 试验用药接收、发放、回收数量不符 3. 药物分发不当 4. 回收药品数量异常 5. 接收药物不核对或不登记厂家、批号、效期 6. 试验用药检验报告所检批号非临床用药批号 7. 药物储存不当 8. 过期药物仍用于临床试验 9. 试验结束后在试验中心仍查见试验用药
• 申办者应当向研究者和/或研究者指定的代表提供关 于进行这种更正的指南。申办者应当有书面的程序 以保证在CRF中由申办者指定的代表作出的改变或 更正是有记录的、有必要的，并得到研究者的认可。 研究者应当保留改变和更（三）
• 基本文件应当保留到最后批准在一个ICH地区上市 后至少2年，和直到最后在一个ICH地区没有未决的 或仍在考虑的上市应用，或试验用药品的临床研究 正式停止后至少已过去2年。但是，如果适用的管理 要求需要或申办者签署的协议需要，这些文件应当 被保存更长时间。申办者有责任统制研究者/研究机 构，到什么时候这些文件不必再保存
• A 试验方案 • B 知情同意书 • C 研究计划 • D 研究者手册
药物临床试验的质量控制
新药临床试验质量的重要性
质
信 品效
量
誉 牌益
……
没有了“1”，后面的“0”就不存在什么意义了