基因突变
受体结构、数目缺陷或 受体下游效应蛋白缺陷
影响药物的效力
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基因突变
药物代谢效率降低 影响药物的效力
异常药物反应
异常药物反应主要受单基因变异的影响， 大多是AR；也不排除多基因作用。
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第二节 药物代谢异常的遗传变异
本节内容
一、琥珀酰胆碱敏感 二、异烟肼慢灭活 三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 四、异喹胍-金雀花碱多态性 五、恶性高热
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生物转化方式?
Ⅰ相反应 • 通过氧化、还原和水 解反应, 在底物加上 (脱去)化学基团—转化 药物失去药理活性。 • 如P450氧化酶氧化异 喹胍(降压药)反应。
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Ⅱ相反应 • Ⅰ相产物与内源性小 分子物质结合—药物脂 溶性↓, 极性, 水溶性↑易 于排出。 • 如硫酸、醋酸等与Ⅰ 相产物结合。
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(从pH3h基药0aa0rnm因物例zla组i基男cko临整因性ge床体组摄no观角入学m察度i水cs（杨) 1酸9(从p1钠h3单a年药产rm基）物生a因c：遗不o角g传e度n学e研tic究s)
研良究反药应物的与总遗药传量的不同药: 物与遗传间的关
65～130g：2/3 关系，＜研3.究25各g：种少基数 因突变＞与13药0g效：及少安数 全性之间的关系。
系，尤其是遗传因 素引起的异常药物 反受应遗。传因素
控制
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第一节 药物反应的遗传基础
第11章药物遗传学
药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部 分药物与靶细胞（受体）相互作用，发生药效， 大部分药物经过降解或转化排出体外。
药物反应的遗传基础表现在：
药动学：遗传因素对药物吸收、分布、 生物转化和排泄影响。
患者平时无症状
服用伯氨喹啉类药 物或食用蚕豆后。
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蚕豆病
血红蛋白尿、黄疸,贫 血等急性溶血反应。
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1. G6PD作用
♣ 作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中，
G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，经辅酶Ⅱ(NADP) 传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原 型(GSH) 。
不同药物反应
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2. 临床表现（副作用）
慢失活者
快失活者
半衰期 2~4.5h; 异烟肼与VitB6作用
失活，引起神经损害， 引发多发性神经炎。 预防：补充VitB6。
半衰期 45~80min;
较多乙酰化异烟肼水 解为异烟酸和乙酰 肼—肝毒性物质
异烟肼性肝炎
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乙酰化酶
异烟肼 + CH3CO~SCoA
乙酰化异烟肼 + HSCoA
在体内与VB6 发生反 应，使VB6 失活，从 而导致VB6 缺乏，引 起神经损害。
在肝脏中
异烟酸 + 乙酰肼
对肝脏有毒 害，可以产 生肝坏死 。
异烟肼灭活过程
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三、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉 敏感症，患者遗传性缺乏G6PD。
肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛， 便于手术，是辅助麻醉药。
• 作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min，
很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆
碱而失效。
伪胆碱酯酶基因突变
呼吸停止持续1小时 以上，可导致死亡。
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琥珀酰胆碱“敏感” 16
伪胆碱酯酶基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥 珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→持续的呼吸肌 麻痹。
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伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种 药物时，突变个体无任何症状。这种敏感型为 AR遗传。
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伪胆碱酯酶基因的变异型
伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb， 定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型
名称(缩写) 正常(Eu) 非典型(Ea)
1/100
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异烟肼：抗H2
NH
N
异烟肼
失活 排出
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1. 遗传变异
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子 快失活者
NAT2基因, 8p-q
肝细胞 表达
乙酰基 转移酶
隐性纯合子 慢失活者
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药效学：遗传因素对药物发挥作用大 小的影响。
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遗传因素对 药动学的影响
药物代谢的过程 生物转化的主要方式 遗传因素对药动学的影响
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药 物 程代 ？谢 的 过
药物代谢(解毒)，是机体摄入药物 后，在体内经历的过程。
吸收
分布
生物转化 排出体外
循环系统 作用部位 化学变化 药物消除
环境因素
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遗传因素 3
1959年，Vogel提出了药物遗传学的概念。
药物遗传学 (Pharmacogenetics): 研究遗传因素 对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄（即药 动学）的影响，以及对药物效力的影响,尤其是 遗传因素引起的异常药物反应。
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几个概念
药物特应性： 患同样疾病的 不同个体对同 一药物同一剂 量反应不同的 现象。
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遗传因素对药动学影响
药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合
血浆蛋白基因突变
血浆蛋白结构或量改变
血浆蛋白与药物结合改变
药物代谢效率和药效改变
药物转化的反应均是在酶的催化下完成的
酶基因突变 正常药物代谢酶的减少
延缓或减少一些药物的代谢
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药物中毒
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遗传因素对药效学的影响
药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.
沉默型(Es)
K变异型 (Ek) 耐氟化物型(Ef)
突变 无
酶活性(%) 正常
70 GAT→GGT (天冬 70 甘)
＜35
117 GGG→GGAG (117 frameshift)
0
539 CCA→ACA (丙 539 苏)
66
(苏 243 蛋)
55
发生率 96% 1/3500
~1/10万 ~1/15万
第十一章 药物遗传学
第11章药物遗传学
♣ 第一节 药物反应的遗传基础 ♣ 第二节 药物代谢异常的遗传变异 ♣ 第三节 生态遗传学 ♣ 第四节 药物基因组学 ♣ 第五节 药物表观遗传学
Different patients with same disease
Same drug Same dose
Differential drug efficacy