C、G蛋白偶联受体（GPCR）
1、Gi → G → PI3K → Shc
2、Gq/11 → Lyn/Csk → SyK → Shc
3、Gq/11 → PLC → PYK2 →Shc
（2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal Kinase,JNK Pathway）
JNK的底质： 全在细胞核内的转录因子，C-Jun， ATF2，Elk1，P53，DPC4，NFAT4， 磷酸化这些转录因子增强转录活性。
MAPK的功能： 调控细胞的生长、增殖、分化，细胞凋 亡和对环境应激刺激的适应。
2、MAPK信号转导途径有3条： （1）ERK1/2途径（Extracellular
signal-regulated kinase pathway） （2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal
Kinase，JNK Pathway） （3）P38途径
（1）G蛋白
（A）G蛋白的组成：1亚单位，1单位和1亚 单位。 紧密结合在一起。失活的G蛋白 以GDP-异三聚体形式存在。
G蛋白激活：激动剂与受体结合，使G蛋白的与 分离，GDP-变为GTP-＋。
G蛋白失活：G蛋白有内在的GTP酶活性，水解GTP, 使GTP-变成GDP-。
G有4个家族：
Gi，Gs，Gq , G12/13。形成 Gi途径，Gs途径，Gq途径, 12/13 途径。分别调节代谢酶，离子通道，转 录机制，运动、收缩机制，分泌机制和 学习记忆胚胎发育。
JNK途径的激活因子：应激因子（射线、
高渗条件，热休克，氧自由基等），NTF， EGF等，作用在细胞表面受体NTFR， GPCR，RTK，CR等可能通过Rho（Rac， Cdc42）小G蛋白激活JNK途径。 PKC → MEKK → MKK → JNK.
JNK的功能：调节细胞的生长、分 化、细胞生存和凋亡。
视觉传导通过cGMP介导离子通道：视杆细胞 外段的cGMP门控Na+通道，在暗处，cGMP 含量升高，使Na+通道激活开放，Na+内流去 极化；光激活视紫红质受体后，激活Gt，增加 cGMP磷酸二脂酶活性，分解cGMP，使 cGMP浓度下降，cGMP激活的Na+通道关闭， 杆细胞超极化，形成感受器电位。
C、G蛋白偶联受体上（GPCR）
A、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinase, RTK）
EGFR，PDGFR，胰岛素受体等。单一跨膜序 列，细胞外构域被糖基化，细胞内构域具有酪 氨酸蛋白激酶活性。生长因子与酪氨酸激酶受 体结合，使受体二聚化，并使胞内二聚体的酪 氨酸残基自我磷酸化而使RTK激活。自我磷酸 化的 RTK 成为接合体蛋白SH2和 SH3高亲和 力的接合位点(docking site)，并被磷酸化。
MKKK 有14个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶，被 小G蛋白激活，激活后磷酸化MKK而使 MKK激活。
激活MAPK途径的因子：
生长因子，细胞因子，激素、神经递 质，应激因子（射线、高渗条件，热 休克等）。
MAPK的底质： 细胞核的转录因子； 细胞核外的底质：蛋白磷酸酶，磷脂酶 和细胞骨架相关蛋白等。
JNK的失活： 磷酸酶M3/6和MKP-1使磷酸化 的JNK去磷酸化而失活。
（3） P38途径
Hale Waihona Puke P38途径的激活因子： 紫外线、渗透性休克、热休克，脂多糖、 蛋白质合成抑制剂，缺血、再灌注，氧自 由基、IL-1，TNF，GPCR等。这些应激 因子可能通过小G蛋白Rho家族Cdc42、 Rac-1和接合体蛋白Nck激活P38途径；也 可通过PKC激活P38途径。
（1）ERK1/2途径
① ERK1/2的底质： 胞浆： S6激酶，P90rsk, PLA2(分解花生四烯 酸生成PG和 IL)；EGFR，微管相关蛋 白MAP1；Tau蛋白等。 细胞核内：磷酸化转录因子：Elk, Ets1, Sapla, C-Myc, Tal, STAT等;
② ERK1/2被MEK1和MEK2激活。 MEK失活时，将ERK1/2扣留在胞浆 内，ERK激活后，与MEK分离，并 转入细胞核内调节转录活性。
（B）G蛋白介导的信号途径
（a）c-AMP-蛋白激酶A途径 （b）c-GMP-蛋白激酶G途径 （c）磷酸肌醇途径 （d）细胞内钙信号途径 （e）MAPK途径
（f）G直接激活K＋通道，调节心率；
B. 单聚GTP结合蛋白 (GTP-binding
protein)，小G蛋白
小G蛋白是单聚GTP结合蛋白。 包括Ras调节生长、分化； Rho （RhoA～D、E、F，Cdc42， Rac）调节肌纤蛋白，细胞骨 架； Rab，ARF 调节小泡的运输等。
(二) 丝裂素活化蛋白激酶（Mitogenactivated protein kinase MAPK） 途径 1、MAPK信号转导途径的组成： MAPK，MKK和MKKK三个成
分。
MAPK 有12个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶被 MKK激活；
MKK 有7个成员，是苏氨酸/酪氨酸激酶（双重 激酶）使MAPK磷酸化，它被MKKK磷酸 化而激活；
3、受体-G蛋白-DAG/PKC途径 配体与受体结合激活 Gq，后者激活磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 与钙 调素结合（CaM），形成CaM-Ca2＋复合物， 再激活依赖CaM的蛋白激酶而发挥调节作用 。
②通过第二信使调节离子通道
抑制性配体与它的受体（如2受体）结
合，激活Gi，Gi抑制腺苷酸环化 酶活性。
PKA的功能：
激活磷酸化酶激酶(PhosK)使糖原分解； 增加心肌细胞Ca2+内流，加强心肌收缩 力； 调节转录因子； cAMP激活Rap1,从而激活MAPK途径； PKA抑制Raf1，抑制MAPK途径。
2、受体-G蛋白-DAG/PKC途径
③ ERK失活：磷酸化的ERK被磷酸 酶（MKP1,3,4）水解去磷酸化而 失活。
④ ERK1/2的功能：调节细胞生长、 分化、细胞周期、细胞存活和抗 凋亡作用。
⑤ 激活ERK1/2途径的受体：
A、酪氨酸激酶受体（Receptor tyrosine kinase, RTK）
B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR）
通过Grb2中的SH2和SH3构域，与小G 蛋白的激活因子（鸟苷酸交换因子） Sos结合，使Sos激活，从而激活小G蛋 白Ras，Ras再激活Raf1,始动Raf1 → MEK1/2 → ERK1/2途径。
B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR） 通过酪氨酸激酶Src激活CR。
受体与配体结合后生成二聚体，募 集胞浆内的酪氨酸蛋白激酶如JAK，使 受体与JAK的酪氨酸残基被磷酸化，然 后，启动JAK-STAT信号传导途径，影 响细胞的生长、分化和凋亡等。
（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶 （1）蛋白激酶 催化蛋白质的磷酸化。 (A) 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋 白质的丝氨酸或苏氨酸残基； (B) 酪氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋白质的 酪氨酸； (C) 双重激酶，既磷酸化丝氨酸/苏氨 酸，也磷酸化酪氨酸。
信号转导途径 Signal transduction
pathways
生理教研室 潘敬运教授
一、信号转导途径的基本概念
（一）细胞信号转导 （二）细胞外调节物质 ：内分泌激素、神经递质
和神经肽旁分泌和自分泌局部活性物质。 配体(ligand)；激动剂(agonist). （三）受体 （四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶。 （五）细胞功能反应：长期作用
配体与受体结合激活 Gq，后者激活 磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰 二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮 存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 和DAG激 活PKC。
PKC有10种同型异构体
PKC的功能
PKC调控细胞分裂、增殖甚至癌变。 PKC直接激活Raf，激活MAPK途径。 Gq通过PYK2间接激活MAPK途径。
Sch（SH2-domain containing adapter protein）中的SH2与RTK中的磷酸化酪氨酸 结合后, Shc本身被RTK的酪氨酸激酶磷酸化， 通过Grb2中的SH2与磷酸化Sch结合,也和磷 酸化酪氨酸的RTK结合，因此，Sch-Grb2复 合物便被募集到RTK上，与Sos(鸟苷酸激活 因子）结合，激活Ras，从而启动RasMAPK途径。
（2）细胞因子受体 与免疫或造血细胞的信号传导有关。 细胞因子：白细胞介素（IL）、干扰素
（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生长 激素（GH）等。 无激酶结构区，不具有酪氨酸蛋白激酶 的活性。
受体与配体结合后生成二聚体，募集胞 浆内的Src家族（Lck、Lyn、Fyn等）的酪 氨酸蛋白激酶，使细胞因子受体中的酪氨酸 残基磷酸化，然后接合体蛋白Shc和Grb2等 募集到细胞因子受体上，激活SOS，再激活 Ras-MAPK途径。
Src是第一个被发现具有酪氨酸蛋白激酶活性
的癌蛋白质。 Src家族有9个成员，由c-src、 c-yes、c-lyn、c-fyn、c-ick、c-blk、c-fgr、
c-hck和c-yrk等原癌基因编码表达的癌蛋白， 是非受体型酪氨酸蛋白激酶。有SH1、SH2 、 SH3和SH4同源区。SH1是酪氨酸蛋白激酶的 活性中心，有自身磷酸化位点；SH2和SH3是 Src与其他大分子相结合的位点；SH4与Src在 细胞膜内侧的定位密切相关。
（一） G蛋白介导信号转导途径 1、受体-G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途径
肾上腺素与受体结合，形成复合物，激 活Gs，后者激活腺苷酸环化酶（AC）， 催化ATP转化成cAMP，激活cAMP依赖 蛋白激酶A（PKA）。
霍乱毒素催化ADP-核糖加到Gs的亚 基。持续激活Gs，导致腺苷酸环化酶 持续激活。 cAMP持续升高，小肠腔 面的刷毛缘膜上氯通道开放，引起ClNa+ 和水进入小肠腔内，结果导致持 续性腹泻，这是霍乱的特征。