一、抗结核化学药物治疗(简称化疗)(一)化疗原则化疗得主要作用在于缩短传染期、降低死亡率、感染率及患病率。
对于每个具体患者,则为达到临床及生物学治愈得主要措施,合理化疗就是指对活动性结核病坚持早期、联用、适量、规律与全程使用敏感药物得原则。
所谓早期主要指早期治疗患者,一旦发现与确诊后立即给药治疗;联合就是指根据病情及抗结核药得作用特点,联合两种以上药物,以增强与确保疗效;适量就是指根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量;规律即使患者必须严格按照化疗方案规定得用药方法,有规律地坚持治疗,不可随意更改方案或无故随意停药,亦不可随意间断用药;全程乃指患者必须按照方案所定得疗程坚持治满疗程,短程化疗通常为6～9个月。
一般而言,初治患者按照上述原则规范治疗,疗效高达98%,复发率低于2%。
活动性肺结核就是化疗得适应证。
对硬结已久得病灶则不需化疗。
至于部分硬结、痰菌阴性者,可观察一阶段,若X线病灶无活动表现、痰菌仍阴性、又无明显结核毒性症状,亦不必化疗。
1、早期、联用、适量、规律与全程用药活动性病灶处于渗出阶段,或有干酪样坏死,甚至形成空洞,病灶内结核菌以A群菌为主,生长代谢旺盛,抗结核药物常可发挥最大得杀菌或抑菌作用。
病灶局部血运丰富、药物浓度亦当,有助于促使炎症成分吸收、空洞缩小或闭合、痰菌转阴。
故对活动性病灶早期合理化疗,效果满意。
实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106～1010个。
从未接触过抗结核药物得结核菌,对药物得敏感性并不完全相同。
大约每105～106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。
同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个,同时耐3种药物得菌则更少。
可见如单用一种药物治疗,虽可消灭在部分敏感菌,但有可能留下少数耐药菌继续繁殖,最终耐药菌优势生长。
如联用两种或两种以上药物,耐药菌减少,效果较单药为佳。
用药剂量要适当,药量不足,组织内药物信以达到有效浓度,且细菌易产生继发性耐药。
药量过大则易产生不良反应。
结核菌生长缓慢,有时仅偶尔繁殖(B、C菌群),因此应使药物在体内长期保持有效浓度。
规律地全程用药,不过早停药,就是化疗成功得关键。
2、药物与结核菌血液中(包括巨噬细胞内)药物浓度在常规剂量下,达到试管内最低抑菌浓度(MIC)得10倍以上时才能起杀菌作用,否则仅有抑菌作用。
常规用量得异烟肼及利福平在细胞内外均能达到该水平,称全杀菌剂。
链霉素及吡嗪酰胺亦就是杀菌剂,但链霉素在偏碱得环境中才能发挥最大作用,且很少渗入吞噬细胞,对细胞内结核菌无效。
吡嗪酰胺虽可渗入吞噬细胞,但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用,故两者都只能作为半杀菌剂。
乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等均为抑菌剂,常规剂量时药物浓度均不能达到MIC得10倍以上,加大剂量则容易发生不良反应。
早期病灶内得结核菌大部分在细胞外,此时异烟肼得杀菌作用就是最强,链霉素次之。
炎症使组织局部pH 下降,细菌代谢减慢(C菌群),连同一些被吞噬在细胞内得结核菌(B菌群),均地利福平及吡嗪酰胺敏感。
杀灭此类残留菌(B菌群),有助于减少日后复发。
(二)化疗方法1、“标准”化疗与短程化疗过去常规采用12～18个月疗法,称“标准”化疗,但因疗程过长,许多患者不能完成,疗效受到限制。
自利福平问世后,与其她药物联用,发现6～9个月疗法(短程化疗)与标准化疗效果相同,故目前广泛采用短程化疗,但该方案中要求必须包括两种杀菌药物,异烟肼及利福平,具有较强杀菌(对A菌群)及灭菌(对B、C菌群)效果。
2、、间歇用药、两阶段用药实验表明,结核菌与药物接触数小时后,常延缓数天生长。
因此,有规律地每周用药3次(间歇用药),能达到与每天用药同样得效果。
在开始化疗得1～3个月内,每天用药(强化阶段),以后每周3次间歇用药(巩固阶段),其效果与每日用药基本相同,有利于监督用药,保证完成全程化疗。
使用每周3次用药得间歇疗法时,仍应联合用药,每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大;但链霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺等不良反应较多,每次用药剂量不宜增加。
3、督导用药抗结核用药至少半年,偶需长达一年半,患者常难以坚持。
医护人员按时督促用药,加强访视,取得患者合作尤为必要。
强化阶段每日一次用药,即可形成高峰血药浓度,较每日分次用药疗效尤佳,且方便患者,提高患者坚持用药率及完成全程。
(三)抗结核药物理想得抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强得抑菌作用,毒性低,不良反应减少,价廉、使用方便,药源充足;经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度,并能渗入吞噬细胞、腹膜腔或脑脊液内,疗效迅速而持久。
1、异烟肼(isoniazid,H) 具有杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。
其作用主要就是抑制结核菌脱氧核糖核酸(DNA)得合成,并阻碍细菌细胞壁得合成。
口服后,吸收快,渗入组织,通过血脑屏障,杀灭细胞内外得代谢活跃或静止得结核菌。
胸水、干酪样病灶及脑脊液中得药物浓度亦相当高。
常用剂量为成人每日300mg(或每日4～8mg/kg),一次口服;小儿每日510mg/kg(每日不超过300mg)。
结核性脑膜炎及急性粟型结核时剂量可适当增加(加大剂量时有可能并发周围神经炎,可用维生素B6每日300mg预防;但大剂量维生素B6亦可影响异烟肼得疗效,故使用一般剂量异烟肼时,无必要加用维生素B6),待急性毒性症状缓解后可恢复常规剂量。
异烟肼在体内通过乙酰化灭活,乙酰化得速度常有个体差异,快速乙酰化者血药浓度较低,有认为间歇用药时须增加剂量。
本药常规剂量很少发生不良反应,偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒(兴奋或抑制)、肝脏损害(血清丙氨酸氨基转移酶升高)等。
单用异烟肼3个月,痰菌耐药率可达70%。
2、利福平(rifampin,R) 为利福霉素得半合成衍生物,就是广谱抗生素。
其杀灭结核菌得机制在于抑制菌体得RNA聚合酶,阻碍其mRNA合成。
利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖得结核菌(A、B、C菌群)均有作用,常与异烟肼联合应用。
成人每日1次,空腹口服450～600mg。
本药不良反应轻微,除消化道不适、流感症候群外,偶有短暂性肝功能损害。
长效利福霉素类衍生物如利福喷丁(rifapentine,DL473)在人体内半衰期长,每周口服一次,疗效与每日服用利福平相仿。
螺旋哌啶利福霉素(ansamycin,LM427,利福布丁)对某些已对其它抗结核药物失效得菌株(如鸟复合分枝杆菌)得作用较利福平强。
3、链霉素(streptomycin,S) 为广谱氨基糖苷类抗生素,对结核菌有杀菌作用,能干扰结核菌得酶活性,阻碍蛋白合成。
对细胞内得结核菌作用较少。
剂量:成人每日肌肉注射1g(50岁以上或肾功能减退者可用0、5～0、75g)。
间歇疗法为每周2次,每次肌注射1g。
妊娠妇女慎用。
链霉素得主要不良反应为第8对颅神经损害,表现为眩晕、耳鸣、耳聋、严重者应及时停药,肾功能严重减损者不宜使用。
其她过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等,过敏性休克较少见。
单独用药易产生耐药性。
其她氨基糖苷类抗生素,如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用,但效果均不及链霉素,不良反应相仿。
4、吡嗪酰胺(pyrazinamide,Z) 能杀灭吞噬细胞内,酸性环境中得结核菌。
剂量:每日1、5g,分3次口服,偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。
5、乙胺丁醇(ethambutol,E) 对结核菌有抑菌作用,与其她抗结核药物联用时,可延缓细菌对其她药物产生耐药性。
剂量:25mg/kg,每日1次口服,8周后改为15mg/kg,不良反应甚少为其优点,偶有胃肠不适。
剂量过大时可起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲目点等,一旦停药多能恢复。
6、对氨基水杨酸内(sodium paraaminosalicylate、P) 为抑菌药,与链霉素、异烟肼或其她抗结核药联用,可延缓对其她药物发生耐药性。
其抗菌作用可能在结核菌叶酸得合成过程中与对氨苯甲酸(PABA)竞争,影响结核菌得代谢。
剂量:成人每日8～12g,每2～3次口服。
不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。
本药饭后服用可减轻胃肠道反应,亦可每日12g加于5%～10%葡萄糖液500ml中避光静脉滴注,1个月后仍改为口服。
(四)化疗方案视病情轻重、有无痰菌与细菌耐药情况,以及经济状况、药源供应等,选择化疗方案。
无论选择何种,必须符合前述化疗原则方能奏效。
1、初治方案未经抗结核药物治疗得病例中,有得痰涂片结核菌阳性(涂阳),病情较重,有传染性;也有得涂片阴性,病变范围不大,所用化疗方案亦有强弱不同。
初治涂阳病例,不论其培养就是否为阳性,均可用以异烟肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(Z)组合为基础得6个月短程化疗方案。
痰菌常很快转阴,疗程短,便于随访管理。
(1)前2个月强化期用链霉素(或乙胺丁醇)、异烟肼、利福平及吡嗪酰胺,每日1次;后4个月继续用异烟肼及利福平,每日1次,以2S(E)HRZ/4HR表示。
(2)亦可在巩固期隔日用药(即每周用药3次)以2S(E)HRZ/4H3R3。
(右下角数字为每周用药次数)。
(3)亦可全程间歇用药,以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。
(4)强化期用异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠(或乙胺下醇),巩固期用2种药10个月,以2HSP(E)/10HP(E)表示。
(5)强化期1个月用异烟肼、链霉素,巩固期11个月每周用药2次,以1HS/11H2S2表示。
以上(1)、(2)、(3)为短程化疗方案,(4)、(5)为“标准方案”。
若条件许可,尽量使用短程化疗方案。
初治涂阴培阴患者,除粟粒性肺结核或有明显新社会洞患者可采用初治涂阳得方案外,可用以下化疗方案:①2SHRZ/2H2R2;②3H2R2Z2/2H2R2(全程隔日应用);③1SH/11HP(或E)。
对初治患者,国际防痨及肺病联合会推荐得适用于国家防痨得化学方案(表二),可供制订治疗方案时参考。
2、复治方案初治化疗不合理,结核菌产生继发耐药,痰菌持续阳性,病变迁延反复。
复治病例应选择联合敏感药物。
药物敏感试验有助于选择用药,但费时较久、费用较大。
临床上多根据患者以往用药情况,选择过去未用过得很少用过得,或曾规则联合使用过药物(可能其致病菌仍对之敏感),另订方案,联合二种或二种以上敏感药物。
复治病例,一般可用以下方案:(1)2S(E)HRZ/4HR,督促化疗,保证规律用药。
6个月疗程结束时,若痰菌仍未转阴,巩固期可延长2个月。
如延长治疗仍痰菌持续阳性,可采用下列复治方案。
(2)初治规则治疗失败得患者,可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。