华西药学杂志W C JP S　2008,23(3):364～366蒙、抗原疫苗等[8]。

中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。

全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到120种。

作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。

212　生物大分子药物高效化需克服的困难生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。

对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。

因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。

3　展望中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。

基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。

参考文献:[1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事,2000,14(5):302-303.[2]　徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向[J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34.[3]　L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341.[4]　杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药师,2007,10(6):547-649.[5]　YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].KeyEngM at er,2005,288,163-166.[6]　Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GEnanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603.[7]　Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti onand des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583.[8]　Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTSfor del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e,2004,101:35-45.[9]　Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265.[10]　Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ].Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170.收稿日期:2007-10作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。

抗肿瘤药物的研究进展及临床应用刘　娱(凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000)提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1　文献标识码:B 　文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。

文献[1]统计了国内五省市肿瘤专科医院的抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第一、二、三位。

　抗肿瘤药物的研发与临床应用全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中期。

1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。

氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。

细胞毒性类、激素类:120020001针对关键靶点的新型抗肿瘤药物和基因疗法为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤的治疗已进入了一个新的阶段[2]。

表1　20世纪抗肿瘤药物的研究史年代药物40年代氮芥、甲氨蝶呤、秋水仙碱、已烯雌酚、雌激素、睾酮50年代白消安、苯丁酸氮芥、碘解磷定、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素、放线菌素D、巯嘌呤、氟尿嘧啶、长春碱、秋裂胺、多聚脱氧核糖核苷60年代氮甲、甲氧芳芥、硝卡芥、异芳芥、亚胺醌、丙卡巴肼、链黑霉素、博来霉素、柔红霉素、多柔比星、羟基脲、阿糖胞苷、达卡巴嗪、门冬酰胺酶、硫鸟嘌呤、长春新碱、抗肿瘤锑、美法仑70年代卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、顺铂、链佐星、普卡霉素、安西他滨、喜树碱、丙亚胺、嘧啶苯芥、三尖杉碱、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、依托泊苷、左旋咪唑、泰洛龙80年代阿柔比星、表柔比星、长春地辛、卡铂、替加氟、优福定、长春瑞滨、卡莫氟、干扰素、白介素、异环磷酰胺90年代吡曲克辛、伊立替康、托泊替康、吉西他滨、紫杉醇类、吡柔比星、A S4S4、维A酸、奥沙利泊、卡培他滨、赫赛汀、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、美罗华111　抗肿瘤药物的新靶点分子生物学和分子药理学的深入研究,使抗肿瘤药物发展到了一个新的阶段,铂类化合物的开发是20世纪80年代的里程碑。

紫杉醇、喜树碱衍生物、维生素A酸类化合物被誉为90年代抗肿瘤药物的三大发现。

有效的抗肿瘤靶点有抑制微管解聚、抑制拓朴异构酶-Ⅰ、肿瘤细胞分化诱导、抑制血管生成、抗肿瘤侵袭及抗肿瘤转移、肿瘤化学的预防、生物反应的调节、内分泌类药物、化疗保护等。

以人类基因组计划为标志的生命科学的重大突破,在细胞周期调控、信号传导、凋亡机制、DNA修复、侵袭与转移及血管新生机制等方面均有深入研究,为抗肿瘤药物的研制提供了全新靶点[3]。

112　部分抗肿瘤药物及其临床应用1.2.1　新的抗肿瘤植物药　紫杉类药物的结合位点在聚合状微管上,能特异地结合到小管的β位上,1.25～50μmol L-1即可促进微管蛋白聚合成团块和成束,从而抑制微管网的正常重组。

长春瑞滨(NVB)为半合成长春碱类化合物,通过阻断微管蛋白聚合形成微管和诱导微管形成障碍而停止有丝分裂于中期,属细胞周期特异性药物;对非小细胞肺、乳腺、复治的头颈部、食管、小细胞肺等肿瘤部位有较好的疗效[4]。

喜树碱类药物7-乙基-10羟基喜树碱为D NA拓扑异构酶Ⅰ(T OPO-Ⅰ)抑制剂,有广谱的抗肿瘤活性;对小细胞肺肿瘤及非小细胞肺肿瘤均有效,对大肠肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢肿瘤、宫颈肿瘤、急性白血病也有一定疗效但骨髓抑制和腹泻等不良反应较明显。

1.2.2　新的抗代谢药　脱氧氟尿苷(5’-DFUR,氟铁龙)是5-F U的前药,进入体内后由嘧啶核苷磷酸化酶(Py NPa s e)分解成5-F U而杀伤肿瘤;临床用于治疗乳腺肿瘤、消化道肿瘤。

乙基去氮氨蝶呤对乳腺、结直肠、头颈部、非小细胞肺等部位的肿瘤、间皮瘤有效。

三甲曲沙为亲脂性二氢叶酸还原酶抑制剂,不受载体携带,故无转运不良的耐药性,进入细胞后无多谷氨酸化,适合与5FU或6M合用。

对头颈部、非小细胞肺肿瘤有效;对结直肠肿瘤有效率可达3%～5%,疗效较好。

双氟脱氧阿糖胞苷为阿糖胞苷的同类物,可容许1个核苷酸搀入,第2个核苷酸搀入DN A后抑制多聚过程,形成掩盖性链中断,且可抑制核苷酸还原酶,并抑制DN A合成,但其临床疗效却与阿糖胞苷完全不同;是治疗非小细胞肺、胰腺肿瘤的首选方案之一;对乳腺、卵巢肿瘤有效[5]。

1.2.3　抗肿瘤抗生素　脱甲氧柔红霉素只比柔红霉素少1个甲氧基,脂溶性较高,有较强的抗白血病作用。

吡喃阿霉素(THP)在多柔比星的4’位上加上四氢吡喃的半合成抗生素,可嵌入DNA中抑制聚合酶,从而抑制DNA复制与转录,使细胞周期停止于G2期中;抗肿瘤谱较广,可抑制肿瘤的转移;其心脏毒性低于或相当于表柔比星,脱发发生率明显低于其他蒽环类药物,临床用于治疗乳腺肿瘤、淋巴瘤[6]。

1.2.4　铂类抗肿瘤药　奥沙利铂(L-OHP,草酸铂)与顺铂的抗肿瘤谱不完全相同,临床前研究表明,其对大肠肿瘤细胞株及顺铂耐药的细胞株等有显著的抑制作用,与5-FU有明显的协同作用。

奈达铂(顺式-乙醇酸-二氨合铂)对头颈部、睾丸、肺、食管、膀胱、卵巢、宫颈肿瘤疗效达到或优于等剂量顺铂,而消化道反应和肾毒性较轻,剂量限制性毒性为骨髓抑制[7]。

其他铂类药物均在研究中。

Z D0473在对治疗铂类敏感和铂类耐药的患者中都能产生客观缓解,无神经毒性或肾毒性,造血系统和消化系统毒性可以耐受。