【关键词】缓释微球； PLGA； 蛋白质多肽； 疫苗 【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（ 批准文号： C2011208111） 研究成果。 【作者简介】郑婷（ 1985 ～ ） ，女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂
张月红（ 1986 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 陈彤（ 1987 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 梁园园（ 1989 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 焦俊超（ 1984 ～ ） ，男，河北威远生物化工股份有限公司
一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高 分子聚合物基质中形成的 1μm ～ 300μm 的固体颗粒分散体 系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物 体内，使药物 释 放 的 部 位、速 度、方 式 等 具 有 靶 向 性 和 可 控 性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有： 一是 通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微 球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内 皮系统所内吞，实 现 靶 向 性。 三 是 改 善 首 过 效 应，生 物 利 用 度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。 目前，美国食品药品管理局（ FDA） 已批准的 8 种微球产 品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注 册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从 多肽、蛋白质类、疫 苗 类、抗 癌 药、局 麻 药 等 几 个 方 面 对 缓 释 微球国内外研究进展进行综述。 二、可注射缓释微球国内外研究进展 （ 一） 蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生 物降解高分子材料如聚乳酸（ PLA） 、聚（ 乳酸 － 羟基乙酸） 共 聚物（ PLGA） 为骨架材料，包裹多肽、蛋白质类药物制成微球 使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的 热点。在 众 多 多 肽 缓 释 微 球 中，黄 体 生 成 素 释 放 激 素 （ LHRH） 及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH 为 10 个氨基酸组 成 的 小 分 子 多 肽，它 是 由 下 丘 脑 分 泌 的 十 肽 激 素，能促进垂体合成并释放黄体生成素 （ LH） 和卵泡刺激素 （ FSH） ，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲 普瑞林是 LHRH 激动剂类似物，其缓释 1 个月的 PLGA 微球 由法国 Ipsen 公司开发，是第一个多肽微球产品，采用 w / o / w 溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释 放激动剂，1989 年每月注射一次的微球制剂在美国、日本等 国上市，1995 年 3 个月注射一次的微球制剂在美国批准用于
临床。由于动物及人体皮下或肌肉注射可恒速释药 1 个月 或 3 个月，提高了病人依从性。随后布舍瑞林、奥曲肽、兰瑞 肽和米诺环素微球产品陆续上市。在国内，多肽、蛋白质类微 球主要是上海医药工业研究院负责的可缓释 1 个月的丙氨 瑞林（ LHRH － A） / PLGA 微球，采用复乳溶剂挥发法，动物实 验证明其缓释效果良好。另外，由北京博恩特药业有限公司 和上海丽珠制药有限公司引进国外技术仿制成功的“醋酸亮 丙瑞林缓释微球”获得了国家药品食品监督管理局的生产批 准。在我国，“长效多肽微球注射剂项目”被列为国家“九五” 攻关课题，到目前为止，我国这一技术还停留在实验室阶段。 随着重组蛋 白 生 产 技 术 的 提 高，作 为 下 游 技 术 的 大 分 子 多 肽、蛋白类药物如 干 扰 素、肿 瘤 坏 死 因 子、神 经 生 长 因 子、促 红细胞生成素和 重 组 人 生 长 激 素 等，由 于 半 衰 期 短、易 失 去 生物活性，其微球注射剂也在积极研究之中。
Industrial & Science Tribune 2011.（ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0）.13
（ 二） 疫苗类缓释微球国内外研究进展。缓释微球包裹 技术开始于 20 世纪 50 年代，直到 1979 年 Pveis 和 Langer 才 首次将这项技术应用于免疫学研究。破伤风类毒素（ Tetanus Toxoid，TT） 疫 苗 微 球 注 射 剂 是 第 一 个 被 世 界 卫 生 组 织 （ WHO） 批准的一次性注射疫苗，它采用两种 PLGA，利用 w / o /w 复乳溶剂挥发法来制备。一种为 50∶ 50 的 PLAG，该微 球容易被巨噬细胞吞噬； 后者采用 75 ∶ 25 的 PLGA 制成直 径 10μm ～ 60μm 的微球，动物实验表明这种微球注射剂释药 模式与用水溶性 TT 免疫相比，可使小鼠获得更高的类毒素 抗体水平。文献报道采用 PELA 微球包埋乙型肝炎表面抗原 （ HB － sAg） 通过对小鼠的皮下单次注射免疫和 2 次口服免 疫。结果表明其产生的抗体水平均高于传统铝佐剂 3 次免疫 的效果，说明 PELA 微球可大大提高细胞免疫的效果。随着细胞 工程、蛋白质工程 等 生 物 技 术 的 快 速 发 展，生 物 和 医 药 的 联 系越来越紧密，出现了 DNA 微球疫苗。用聚乳酸 － 羟基乙 酸共聚物（ PLGA） 包裹编码为 Ag85B、MPT － 64 和 MPT － 83 的 DNA 制成微球。小鼠体内单剂量注射 DNA 微球产生 IFN
产业与科技论坛 2011 年第 10 卷第 13 期
可注射缓释微球的研究进展及展望
□郑 婷 张月红 陈 彤 梁圆圆 焦俊超
【摘 要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一 大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗 癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展，评价了该类制剂开发中存在的一些问题。