第三代抗精神病药物：部分激动还是受体功能选择性？Richard B. Mailman ；Vishakantha Murthy摘要描述药物通过单个受体引起显著不同的信号传递被称为功能选择性（例如完全激动剂作用于一条通路，而拮抗剂作用于第二条通路）。

最近已经得到普遍认识，这一现象影响到对某些药物作用机制的解释，并且与开发药物有关。

这一机制具有特别重要的临床领域之一是精神分裂症的治疗。

抗精神病药物是根据临床作用方式和作用机制进行分类的。

起初的抗精神病药物例如氯丙嗪和氟哌啶醇被称为典型或第一代抗精神病药物。

它们具有抗精神病作用和引起许多副作用（锥体外系和内分泌的），由于其对多巴胺D2 的高度亲和力。

后来开发的药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮及其它药物避免了神经学副作用，被称为非典型或第二代抗精神病药物。

这些化合物从作用机制上被分为D2 与 5-HT2A 高度亲和力拮抗剂；D2 、5-HT2A 和其他神经递质中度亲和力拮抗剂。

目前已经得到批准的第三代抗精神病药物-阿立哌唑，被认为其有选择性D2 部分激动作用或D2 功能选择性。

虽然部分激动作用是得到广泛接受的机制，但是现有的资料与这一机制不相一致。

相反，D2 功能选择性的假说能够解释阿立哌唑所有当前的资料，而且对于发现非完全性D2拮抗作用的化合物有作用。

关键词：功能选择性，抗精神病药物，精神分裂症，受体机制，G 蛋白偶联受体，多巴胺受体，5-羟色按受体，药物作用A.第一或第二代抗精神病药物偶然观察到氯丙嗪的抗精神病作用最终导致发现这些药物的抗精神病作用是由于抗多巴胺作用。

随后，开发了许多抗精神病药物，像氯丙嗪一样，主要作用为多巴胺D2 受体拮抗剂。

这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。

根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2 受体的亲和力高度相关。

因此，对于目前得到批准的所有抗精神病药物和许多正在开发的化合物来说，作用于多巴胺系统被认为是一个重要的机制。

1.多巴胺系统及其受体大脑中有三条主要的多巴胺通路：黑质纹状体（源自于A9脑区的细胞）；中脑边缘和中脑皮层系统（源自于A10脑区或腹侧被盖的细胞）；以及结节漏斗（下丘脑）系统。

多巴胺神经递质的生化机制的最早证据是观察到多巴胺能够剂量依赖性刺激第二信使cAMP的合成，这一作用能被典型抗精神病药物拮抗。

吩噻嗪类和噻吨类抗精神病药物均能竞争性抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用，从而导致提出最初假说在中枢神经系统（CNS）中多巴胺的重要功能机制。

可是，对其他结构的抗精神病药物的研究显示某些作用强大的抗精神病药物抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用甚微。

这一差异导致提出多种多巴胺受体假说，其中之一是激活腺苷酸环化酶，而其它抗精神病药物的临床抗精神病效能与受体亲和力成正比，但是究竟哪些功能起作用并不明了。

这一分歧已经被统一称为D1 类和D2 类受体受体。

目前已知这两类药物家族是五个基因的产物，而且，它们的生物学已经成为许多著作和章节中的主题。

D1类受体基因是内含子较少的，包括D1 （在鼠科动物也叫做D1A ）和D5 (又叫做 D1B)。

“D2样”受体包括两个主要的D2 基因联结变种，即D2L (长)和 D2S (短)，两者结合在一起是D2样受体的最高度表达。

其它D2-类受体有 D3和 D4 受体, 以及 D3 受体联结变体，这些受体只在鼠类中表达，在人类体内不表达。

D4 受体在第三细胞回路编码的区域有16个核苷酸复制，个体之间可以可以在4-16次的复制周期之间发生变化。

已经有人提出这些D4 等位基因对于行为显型有着重要的作用，尽管这一观点是有争议的。

除了精神分裂症之外多巴胺机制的主要引人关注是在许多中枢性疾病例如帕金森氏病（PD），注意缺陷多动障碍（ADHD）等治疗和/或病因中。

由于这一原因，人们作出巨大的努力来发现和开发靶向多巴胺受体的药物，这就引发临床和研究相结合的大量有益的基础性研究，并且提出了许多令人注目的临床假说。

2.第一代抗精神病药物的作用在氯丙嗪意外发现之后许多其他的吩噻嗪类药物（例如氟奋乃静，三氟拉嗪）随后进入市场。

另外，其他第一代药物源自于截然不同的化学结构，例如丁酰苯，氟哌啶醇和三氟噻吨类（见图1）。

图 1 有代表性的第一代（典型）药物的结构注：顶行代表许多已经上市的吩噻嗪类，底行表示广泛使用的丁酰苯类氟哌啶醇和噻吨类代表药物三氟吨。

当前广泛使用的第一代抗精神病药物例如氟哌啶醇对于减轻精神分裂症患者的阳性症状（例如幻觉和妄想）是有效的。

与急性期有关的发作，同样还能防止精神病复发。

然而这些药物有很大的局限性。

例如大约有25%-60%的患者对于典型抗精神病药物治疗相当难治或只有部分反应。

此外，这些药物对于阴性症状（例如情感平淡，思维贫乏，情感和社会退缩，以及动力缺乏）只有适度的疗效。

第一代抗精神病药物还可引起各种不良反应，包括急性和长期暴露。

这些副作用降低依从性和反映了精神分裂症充分治疗的重大缺陷性。

某些副作用（镇静，自主的和心血管作用，体重增加）主要是由于药物对其他受体的作用。

这些药物还可以引起各种神经学不良反应，包括急性椎体外系副作用（EPS）例如帕金森，肌张力障碍，静坐不能，以及神经内分泌反应，以及长期的暴露（例如，迟发型运动障碍（TD））。

这些后者的副作用可能通过相同的受体（D2类）调节导致的治疗作用。

实际上，推荐大多数患者典型的抗精神病药的治疗剂量都可出现急性EPS更令人烦恼的神经学副作用（TD），可能是不可逆的，发生率大约为每年5%。

抗胆碱能药物对于减轻EPS是有效的，但是这些药物本身具有令人烦恼的副作用（例如口干，便秘，谵妄以及记忆力减退）可进一步导致治疗不依从性。

更为糟糕的是，阴性症状、心境症状，以及认知缺陷对典型抗精神病药物只有轻微的反应。

阴性症状和认知损害的出现通常导致社会和职业功能差。

此外，大约30%的急性精神病性症状恶化的患者对标准的抗精神病药物治疗反应极小。

这些因素激发研究疗效同等或者更好的并能显著地减少副作用的新药。

十多年以来考虑的最主要的副作用是神经学（EPS和TD）和神经内分泌。

最初没有神经学副作用的药物原来被成为“非典型抗精神病药物”，但是现在通常称之为第二代药物。

3.第二代抗精神病药物（“非典型药物”）多年来有一个共同的观点是有效的抗精神病药物应该必须产生EPS，因为这些作用是通过阻断同一受体（例如D2）而发生的。

所作的大量的研究是发现药物的“非典型性”，虽然对于“非典型”的意义没有规则。

从最广泛的意义上来说，它被用于描述药物至少与“典型”药物有同等的抗精神病作用，而不产生EPS或者持久的催乳素升高，随着时间推移，开发被称为非典型的药物以后，非典型的定义通常延伸到包括具有较好的抗精神病效应（例如对于治疗抵抗的患者）或对于阴性症状或认知缺陷有益。

有时被称为第一个非典型的药物是甲硫哒嗪（包括其代谢物美索哒嗪也分别上市了）。

虽然曾经被认为是非典型抗精神病药物的原型，甲硫哒嗪可能有中度的抗多巴胺亲和力，在很大程度上与众不同，由于其本身的抗毒蕈碱作用。

在同时使用抗胆碱能药物与其他的第一代药物联合使用没有明显的优势。

已经开发并形成主要的其他两类药物成为真正的非典型抗精神病药，现在称之为第二代药物，最明显的例子是氯氮平。

a. “丰富的药理学：氯氮平及其相关药物”氯氮平的大规模临床试验是在1970年代进行的，但是由于诱发潜在性致命性的副作用（粒细胞缺乏），使得它在美国停止生产和在其他国家也限制生产。

然而，由于认识到氯氮平在治疗难治性精神分裂症优于传统的抗精神病药例如氟哌啶醇和氯丙嗪，因此氯氮平获得新生。

与典型抗精神病药物相比较，氯氮平几乎不引起EPS或TD，极少导致催乳素浓度增高，也有人提出它可能改善（或最少不会加重）精神分裂症的某些阴性症状和认知缺陷。

由于氯氮平的无与伦比的临床疗效得到广泛认识，因此它得以的重新引入，但需要缓慢滴定和监测恶血质。

的确，这导致了极大努力来认识氯氮平的独特的作用机制，以及开发保留其显著疗效但副作用较少的药物。

氯氮平具有许多与典型抗精神病药物不同的特征。

它对某些多巴胺受体（DARS）（D4）,(D2和D1)有中度的亲和力，且对5-HT2A，组织胺H1，毒蕈碱和α肾上腺素能受体也有亲和力。

奥氮平在结构和药理学方面都与氯氮平相似，对5-HT2A ，D2以及其他多巴胺，5-羟色胺 ，肾上腺素和组织胺受体都有亲和力。

喹硫平和齐拉西酮在多巴胺和几个“位点外”靶向的亲和力与氯氮平有点不同。

有时这些差异的临床意义显得很明显（例如，齐拉西酮的5-HT1A部分激动作用可能是降低EPS的原因）。

但是，由于各种不同的药理学，有关氯氮平的药理作用是导致其临床疗效的原因的争论也就不足为奇。

由于需要剂量滴定，显著出现粒细胞缺乏和癫痫，以及镇静，低血压，唾液过多和体重增加，因此，对改良药物进行了广泛的研究，导致奥氮平、喹硫平和齐拉西酮进入市场。

有关这些药物的药理学有许多文献进行了综述，所有这些药物都对多种受体具有亲和力，这可能与其抗精神病作用和/或副作用有关。

在这一领域未注意阐明能证实的单一机制，并且实际上导致提出氯氮平的独特作用是由于多受体靶向。

由于多受体作用的准确的性质是关键的，但不好理解，因此有人提出“肮脏的”药物这一名词，用于取代“丰富的”药理学。

其他具有“丰富的”药理学的药物诸如奥氮平、喹硫平和齐拉西酮明显有效和没有氯氮平的血液学副作用，但是这些药物与氯氮平的疗效不完全相同。

因此，质询机制（受体作用的最大化或对靶向受体的独特作用是什么？）要超过探索性兴趣。

b.多巴胺-5-羟色胺拮抗剂第二代药物包括与氯氮平有点不同的药物。

不像氯氮平、喹硫平和齐拉西酮对D2和5-HT2A相对低的亲和力，这一机制涉及高度阻断5-HT2A和D2受体的亲和力。

具有显著较低的引起EPS和TD特性的抗精神病药物被认为是通过“5-HT/DA拮抗”起作用。

这些药物的原型是利培酮，尽管有几个已经得到批准的结构和机制有关的化合物。

除了对5-HT2A和D2拮抗有高度亲和力之外，利培酮相对来说避免了抗胆碱能活性和对α肾上腺素和5-TH1受体有较低的亲和力。

在高剂量时利培酮可以引起某些剂量相关的EPS（大于6mg/d），但是在较低剂量时神经学副作用的危险是中度的。

利培酮通过阻断D2受体引起高催乳素血症，并且与适度的体重增加有关，这些副作用是许多第一代和第二代药物共有的。

图2 有代表性的第二代药物的结构注：顶行表示氯氮平及其结构相似的两个化合物。

底行表示齐拉西酮，是第四个具有“丰富”药理学的化合物，与利培酮一样，是“强大的5-羟色胺-多巴胺双重拮抗剂”。

B.第三代抗精神病药物：部分激动或更多?1.多巴胺自主受体和突出前多巴胺受体作为抗精神病药物的候选受体发现抗精神病药物的主要驱动力之一集中在D2受体是“精神分裂症的多巴胺假说”,在1980年代提出的多巴胺释放过多和/或多巴胺受体神经元超敏是目前称之为阳性症状的原因。