早期可预测性
人体相关性：注意量化（毒代暴露量）
利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床安全性再评价的目的

临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。 临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究 寻找解毒药物。
已审批药物的副作用与从市场撤出举 例（1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药物 Enkald恩卡尼 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症 调节血脂药 降低胆固醇 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎 出血性休克 横纹肌溶解/致死
Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield Renzulin Propulsid Lotonex Phenylpropanolamine baychlor
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。 1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名 反应停1957年首先在德国作为镇静安眠剂 应用于妇女的妊娠呕吐。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后风险的主要来源
已知风险 无法避免的 可避免的 用药错误
药品缺陷 仿冒制品
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
可预防的AEs
损伤或死亡

不同的问题，应给予相应的解决方法 －上市后监测与安全性再评价
James Nickas, Pharm.D Genentech
其他的不确定因素 潜在的、未知的风险 缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间 的相互作用等。
毒理学研究
全身用药毒性 局部用药毒性
----------------------------------------------------------
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全

全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。 家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观 察到与人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生 海豹肢畸形儿。 反应停致畸作用具有明显的种种属差异： 人比小鼠敏感 60倍； 人比大鼠敏感 100倍； 人比狗敏感 200倍； 人比田鼠敏感 700倍。
全程式药物安全性评价新模式介绍

新药发现阶段药物安全性评价


新药临床前阶段安全性评价
新药临床研究阶段安全性再评价

新药上市后安全性再评价
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
药物临床前阶段的安全性评价
GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国 家间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
2000
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine baychlor
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克 横纹肌溶解/致死
2001
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
2000
2001
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
人体药代试验不恰当
总撤出的百分率
39
临床缺乏疗效
动物毒性试验 人体副作用
30
11 10
经济因素
其他
5
5
内容介绍

新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。

全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡 临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍

新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
生态学研究
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕 服用反应停，可引起不同的畸形 停经后34一38天服药 无耳畸形与颅神经的畸形 停经后36一45天服药 心脏与血管的畸形 停经后38一47天服药 缺臂、短脚 停经50天后服药 不会引起畸形 近经研究证实： 反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性 分子中的一种，另一种分子是安全的。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
临床前药物安全性评价的主要内容



单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
药物研发中的非临床安全性研究
廖 明 阳
军事医学科学院度物药物研究所 国家北京药物安全评价研究中心
20110518
内容介绍

新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药
方案
综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之
间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后再评价的目的




新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太 窄、用药对象条件控制太严 药物副反应与安全性的关系 副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、 致癌、致突变、致畸作用 老药的毒、副作用研发成新药的可能性 反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、 雌激素 药物再评价与药物命运的关系 限制与撤出使用、医疗事故判断的依据
2007年10大药物不良反应事件回顾

头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）


马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
非临床安全性评价全过程 质量管理
药物相关的GXP管理
GCP/GLP 药品研制
GMP
药品生产
GSP 药品流通
GUP
药品使用
药品审评
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GLP-Good Laboratary Practice GCP-Good Clinical Practice GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Using Practice GUP-Good Using Practice
创新药物的基本要求
稳定
质控 有效
安全
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
20世纪重大药害事件

甘 汞： 醋 酸 铊： 氨基比林： 磺 胺 酏： 非那西丁： 碘二乙基锡：
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药 Enkald恩卡尼 物 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield