急性肺损伤氧化应激作用机制及抗氧化治疗研究进展【摘要】急性肺损伤（acute lung injury，ali）是呼吸系统常见疾病，发病机制尚不明确，大量研究显示氧化损伤在其发病过程中发挥了重要作用。

本文对近年来的ali的氧化应激作用机制及抗氧化治疗研究进展作一综述。

【关键词】急性肺损伤（ali）；氧化应激；氧自由基；抗氧化剂progress in research on the mechanism of oxidative stress and antioxidant therapy in disease of acute lung injury xu lin yan1，li wen pu2（1 nanhua university，hengyang，hunan 421001 p.r.china；2 department of respiratory disease，hunan provincial people’s hospital，changsha，hunan 410005 p.r.china ）abstract：acute lung injury （ali） is a common diseases in respiratory system， of which the pathogenesis is not clear.a large number of studies show that oxidative damage play an important role in the disease .in this article ， progress in research on the mechanism of oxidative stress and antioxidant therapy in disease of acute lung injury in recent years is to be reviewed.key words： acute lung injury （ali）；oxidative； oxygen free radical（ofr）；antioxidants.急性肺损伤是临床上一种常见的危重症，系指心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性进行性呼吸衰竭，以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，其临床特征包括呼吸窘迫，肺动脉高压，进行性低氧血症，影像学表现为非均一性的渗出性病变。

1967年ashbaugh等[1]首次在lancet上报道了该综合征。

引起ali的原因或高危因素很多，1994年欧美ards联席会议将ali致病因素分为两大类：①直接肺损伤，如胃内容物误吸，弥漫性肺感染、淹溺，吸入有毒气体和肺钝损伤等；②间接肺损伤，如脓毒症、胸外伤及大量输血等。

目前其发病机制尚未完全阐明，现普遍认为是全身炎症反应综合征失控。

中性粒细胞在肺内聚集、激活、并通过“呼吸爆发”释放氧自由基、蛋白酶和炎症介质，以及巨噬细胞、肺毛细血管内皮细胞的参与是ali/ards 发病的重要细胞学机制[2]。

由于病因复杂，病情严重，其临床死亡率较高。

近年来ali发病机制及抗氧化治疗进展情况综述如下：1 ali氧化应激发病机制研究急性肺损伤是一组因肺泡毛细血管膜弥漫性损伤导致肺水肿和不张，临床上主要表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症的综合征。

ali 进一步发展可成为急性呼吸窘迫综合征（ards）。

ali的发病机制，目前还不完全明了，近年来大量研究资料显示：过氧化损伤在急性肺损伤中起着非常重要的作用。

氧化应激是指体内总ros的生成超过抗氧化系统防御能力的一种状态。

如果ros产生过多，超过抗氧化系统的防御能力，大量的ros会造成组织细胞的损害，而肺脏则是最易受损的靶器官之一。

ros引起肺损伤的机理：①脂质过氧化；②对蛋白质和酶的破坏；③对核酸的破坏：ros可直接攻击核酸；④刺激转录因子活化：ros可以活化转录因子，尤其是核转录因子（nf-kb）。

2 ali/ards的治疗ali和ards是临床常见危急重症，但是目前无特效的治疗方法，一是ards早期实施机械通气，以达到减轻肺部渗出、改善肺换气功能和维持各脏器氧供的目的；二是药物治疗，目的是调节、控制急性ali的炎症反应，较为常用的药物有皮质类固醇、表面活性物质替代治疗、前列腺素等，但是到目前为止，仍无一种药物能特异性地改善其预后。

因此药物治疗成为临床研究的一个热点，[3]ortolani等研究表明早期加入抗氧化剂可以减轻氧化应激状态、干预炎症反应而减轻肺水肿，理论上讲外源性抗氧化剂或抗氧化酶的补充，可以减轻氧化应激反应，重建氧化与抗氧化平衡，达到治疗ali的作用。

3 常见抗氧化剂及其作用机制3.1 还原型谷胱甘肽（gsh）：有实验显示gsh对肺缺血再灌注及大潮气量机械通气损伤中有保护作用，它能减少肺组织中tnf-κb、tnf-α、il- 6 的表达减轻肺损伤[4]。

rahman i 等发现还原型谷肽甘肽可减少tnf-α介导的细胞过氧化损伤，减轻内皮细胞通透性损害，还可通过抑制tnf-α活化il- 1转化酶样蛋白酶，从而减少对细胞蛋白损害，为临床治疗有参考意义[5]。

3.2 依达拉奉：是一种新型自由基清除剂，于2001年4月在日本厚生省批准上市，目前抗氧化治疗在急性肺损伤中的作用已经得到了重视，而且有相当的体内外临床试验证实了依达拉奉减轻氧化应激保护肺损伤的作用[6]，其机制可能为：减轻细胞膜的脂质过氧化反应，增强细胞生物膜的稳定性；阻止细胞内外蛋白质遭受氧自由基的破坏，提高机体抗氧化的能力；减轻自由基对糖类的损伤程度，保护细胞生物骨架的稳定性；④缓解了自由基对胞内核酸的裂解破坏作用，维系了细胞正常的生命周期。

3.3 no抑制剂和供体：表明病人尿液中一氧化氮（no）水平与ali病人的临床结局成正相关。

其对ali病人的保护作用的可能机制为：no扩张微循环，从而增加组织床灌注；并通过减少血小板和白细胞粘附内皮细胞而保护内皮细胞；no还可保护ii型肺泡上皮细胞免受牵张性损伤；研究证实no还有清除氧自由基、减轻氧化应激反应的作用[7]。

3.5 1，2-二磷酸果糖（fdp）：有研究表明fdp对油酸型ards大鼠具有一定的减轻脂质过氧化反应，增加抗氧化能力。

可能机制：① mookov 等的实验结果提示fdp通过激活人的嗜中性白细胞、抑制超氧阴离子o2-的产生，提示fdp本身具有与超氧化歧化酶相似的抗氧化作用，其抑制过氧化细胞色素c减少的程度与sod一致。

②不具有直接清除自由基的作用，但可保存细胞内抗氧化能力，主要是保护过氧化氢酶活性和谷胱甘肽含量起作用[8]。

③tamaki 等发现fdp通过膜稳定作用和降低细胞内ca2+浓度，有效抑制巨噬细胞过度活化，减少tnf-α、il-1β的分泌[9]。

fdp 的多种生理功能显示在急性呼吸窘迫综合征中将有一定的作用。

3.6 乌司他丁（urt）：urt是从男性尿液中分离纯化的糖蛋白，是一种广谱高效的蛋白酶抑制剂，能够同时抑制胰蛋白酶，α-糜蛋白酶，透明质酸酶，弹性蛋白酶等多种水解酶的活性，对溶酶体膜有稳定作用，许多文献报道其能抑制多种炎性介质及氧自由基的释放[10]。

3.7 山莨菪碱：它也具有抗氧化作用，通过阻断多形核白细胞的激活和在肺内聚集，抑制氧自由基对肺组织的损伤[11]。

山莨菪碱可作为抗氧化剂，能提高sod的活性，增加机体抗氧化能力，减少氧自由基生成，从而起到了纠正氧化/抗氧化平衡失调的作用。

故提示临床如尽早给予肺损伤患者一定量的山莨菪碱并配合其它治疗措施，对于防治ards的发生发展可能是有益的。

3.8 骨髓间充质干细胞（mscs）：有研究表明补充外源性mscs 可抑制系统水平炎症细胞因子和趋化因子从而治疗ali。

mscs对ali的治疗作用可能与以下有关：早期研究已显示静脉使用mscs对血管内皮损伤有强有效和稳定的保护作用[12]。

在体内mscs也可以抑制肺内皮细胞的渗透性和肺水肿。

在失血性休克的兔模型中静脉使用mscs可减轻肺水肿和炎性浸润，抑制tnf-α、mcp-1、mip-α、髓过氧化物酶（mpo）和增加抗炎细胞因子il-10。

mscs这种显著而有效地减少炎性细胞因子及趋化因子和增加抗炎细胞因子il-10作用可能为其治疗ali的基础。

3.9 神经生长因子-1（netrin-1）：christian mutz研究证明netrin-1表达在肺组织的内皮细胞和上皮细胞中，可显著抑制炎症和机械肺损伤。

此外，将一批动物分为netrin-1处理组和空白对照组，同时增加这批动物的肺损伤，与空白对照组相比，netrin-1处理组的肺损伤减轻。

实验说明外源netrin-1可显著减轻肺损伤[13]。

christian mutz等还通过猪肺损伤模型研究说明：应用netrin-1可降低肺泡内髓过氧化物酶（mpo）活性，减少肺泡内蛋白含量和改善肺组织的病理组织学改变。

此外，他们发现netrin-1应用可以减少肺泡内的炎性细胞因子聚集，一定程度上可以改善肺泡气体交换。

以上说明，用于外源性netrin-1对ali/ards有治疗作用。

3.10 组蛋白脱乙酰酶抑制剂-丁酸盐：有研究证实[14]丁酸盐对lps诱导的ali有保护作用，这种保护作用可能与它对炎症细胞因子的表达及对nf-κb激活的抑制有关。

nf-κb是一种蛋白转录因子，其功能是增加大量基因的转录，包括：细胞因子（tnf-α和il-1β、il-6i、l-8等）、生长因子、粘附分子和急性时相蛋白等的转录。

tnf-α和il-1β是ali发病机理中最重要的细胞因子，这些细胞因子及趋化因子的共同作用导致了肺内过度的中性粒细胞的征募，呼吸爆发，最终导致了ali。

丁酸盐预处理组的支气管肺泡灌洗液中tnf-α和il-1β水平明显低于对照组（p4.焦桂萍，赵兵，袁志柳，等.还原型谷胱甘肽对大鼠肺缺血- 再灌注后黏附因子- 1，肿瘤坏死因子表达影响[j].中国现代医学杂志，2006，16（18）：2764- 27675.rahman i. regulation of nuclear factor kappab，activator proteirr-l and glutathione levels by tumor necrosis factor- alpha and dexamethasone in alveolar epithelial cells [j]. biochem pharmacol，2000， 60（8）： 1041- 10496.伍峻松.依达拉奉对脂多糖内毒素诱导急性肺损伤大鼠的保护作用及分子机制研究.博士学位论文，浙江大学，2009-05-017.dana e. mcclintock， lorraine b. ware， mark d. eisner et al.higher urine nitric oxide is associated with improved outcomes in patients with acute lung injury[j].am j respir crit care med .2007，vol 175：256–2628.郑倩，方海立，张能. 1， 6-二磷酸果糖与细胞保护[j]. 生理科学进展， 2005， 3 （2）： 189-1909.tamaki t， nakai t， yamaue h， et a1. fructose- l，6-bisphosphate inhibits excess activation of kupffer cell function induced by endotoxin [j]. dig dis sci， 2002， 47 （10）：2179—218510.王锋，张诗.乌司他丁对大鼠内毒素性急性肺损伤保护作用机制的研究. 中国误诊学杂志，2006，6（5）：513一51411.刘庆辉，刘岩，夏文俊，等. 山莨菪碱对通气机所致大鼠肺损伤防护作用的实验研究[j ] . 解放军医学杂志， 2007 ， 32 （11）： 1157 - 115912. pati s， gerber mh， menge td， wataha ka， zhao y，et al. bone marrow derived mesenchymal stem cells inhibit inflammation and preserve vascular endothelial integrity in the lungs after hemorrhagic shock. plos one，2011， 6（9）：e25171. doi：10.1371/journal.pone.002517113.christian mutz， valbona mirakaj， dierk a vagts，phillipp westermann et al.the neuronal guidance protein netrin-1 reduces alveolar inflammation in a porcine model of acute lung injury. critical care 2010， 14：r18914. ni et al. respiratory research 2010， 11：3315.marian l. kruzel， jeffrey k. actor， zsolt radak et al. lactoferrin decreases lps-induced mitochondrial dysfunction in cultured cells and in animal endotoxemia model.nih-pa author manuscript 2010 ； 16（2）： 67–79。