脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识（最全版）脑组织铁沉积神经变性病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主，伴有其他复杂临床症状，在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病，发病率在(1～3)/1 000 000。

尽管NBIA疾病谱系具有很高的临床和遗传异质性，但此类疾病在影像学尤其是磁共振(MRI)上因铁离子异常沉积而具有特征性的异常征象。

分子遗传学检测致病基因可以确诊。

为了帮助临床医生更准确地诊断和规范地治疗NBIA疾病谱系，特制定脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识。

NBIA疾病谱系中10个亚型已经明确了致病基因[1,2,3,4,5,6,7,8]。

各亚型的命名推荐采用"突变蛋白相关性神经变性病"模式来统一命名，如苍白球黑质红核色素变性或Hallervorden-Spatz病是泛酸激酶2(PANK2)基因突变所导致，故命名为泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenate kinase associated neurodegeneration，PKAN)。

NBIA疾病谱系虽然亚型众多，但是最常见的为四种亚型[1,2,3,4,5,6,7,8]：PKAN(约占50%)、非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(phospholipase A2 associated neurodegeneration，PLAN，约占20%)、线粒体膜蛋白相关性神经变性病(mitochondrial membrane protein associated neuro-degeneration，MPAN，约占10%)和β螺旋蛋白相关性神经变性病(beta-propeller protein associated neur-odegeneration，BPAN，约占7%)，其余明确致病基因的亚型约占3%，约有10%的NBIA病例目前尚未发现致病基因，暂时仍称为特发性病例。

铁属于顺磁性物质，异常铁沉积在MRI上有特征性的表现。

在常规序列T2加权像及磁敏感序列，如梯度回波序列(GRE)和磁敏感加权成像(SWI)，铁沉积部位显示低信号，在T1像铁沉积显示等信号。

常见铁沉积部位为苍白球、黑质、红核、丘脑等脑深部灰质核团。

但不是所有的NBIA 疾病都会在MRI上显示铁沉积，也不是任何显示铁沉积的病例都属于NBIA疾病谱系。

我们将从基因、临床特征、影像三个方面分别进行介绍。

一、NBIA疾病谱系(一)泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN)[1,2,3,6,7,8,9,10]PKAN是PANK2基因突变导致，为常染色隐性遗传。

PANK2定位于染色体20p13，有7个外显子，长1.85 kb。

突变形式多为错义突变，也有碱基缺失、重复、插入、剪切位点突变等形式。

最常见为点突变1231G>A 和1253C>T。

PANK2在辅酶A的生物合成中起关键作用。

根据发病年龄，PKAN可分为早发典型PKAN和晚发不典型PKAN。

1．典型PKAN：10岁以前发病，90%病例在3～6岁发病。

首发症状多为步态障碍及姿势异常，少数病例以精神行为异常或视力障碍为首发症状。

锥体外系症状、认知发育迟滞或倒退、锥体系症状、视网膜色素变性等眼部症状是常见表现。

锥体外系症状主要表现为各种形式肌张力障碍，以肢体和口面部肌张力障碍常见。

其他锥体外系症状可有帕金森样表现、舞蹈症、手足徐动症、震颤等，有些患者会出现频繁扭转痉挛发作，危及生命，需要紧急处理(见治疗)。

锥体系受累可表现为假性延髓麻痹、痉挛强直、反射亢进、病理征阳性等。

眼部症状可表现为视神经乳头萎缩、视网膜色素变性(夜盲、视野范围缩小)。

患者可有垂直或水平眼球追物或扫视障碍、前庭动眼反射消失，提示中脑受累。

也可出现双侧艾迪瞳孔(强直性瞳孔)。

约8%的患者外周血涂片可见棘红细胞增多。

有人将低β脂蛋白血症-棘红细胞增多症-视网膜色素变性-苍白球变性综合征(HRAP)视为PKAN的一个临床变异型。

典型PKAN患者病情进展快，一般发病10～15年后丧失行走能力，晚期患者可出现"角弓反张"的躯干强直姿势。

2．不典型PKAN：发病年龄跨度大，平均13～14岁，但也可成年发病，临床症状不典型。

常见表现为语言障碍、神经精神症状及运动障碍。

语言障碍可表现为口吃、语音低、口咽部肌张力障碍导致的构音障碍、痉挛样发声困难、不自主发声等。

神经精神症状可表现为情绪不稳、冲动、强迫症、抑郁症、精神分裂样精神病等。

运动障碍主要为肌张力障碍、帕金森样症状伴或不伴锥体束征。

上述临床症状都可能成为首发的临床表现。

总体来说，不典型PKAN的运动功能与典型PKAN相比受累程度较轻。

3．PKAN影像学特点：PKAN病例T2相上可见苍白球部位铁沉积显示低信号，而在苍白球的前内侧由于神经元死亡、胶质增生而显示高信号，这一影像学表现被称为"虎眼征。

"虎眼征"高度提示PKAN，但是极少数PANK2突变类型没有典型的"虎眼征"，也有晚期患者随着铁沉积加重T2像上中间高信号消失而变成较均一的低信号。

影像学上视神经、脑干和小脑一般不受累。

图1虎眼征(eye of the tiger) MRI T2加权像显示双侧苍白球低信号铁沉积，中间高信号(箭头示)(二)非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(PLAN)[1,2,3,4,5,6,7,8,11,12]PLAN由PLA2G6基因突变导致，为常染色体隐性遗传。

PLA2G6位于染色体22q13，有17个外显子，编码非钙依赖型磷脂酶A2-β蛋白，参与细胞膜磷脂的转换。

PLAN有3个临床亚型：婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy，INAD)、不典型INAD、PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征(PLA2G6-associated dystonia-parkinsonism，PLAN-DP)。

1．INAD：发生于婴儿和儿童早期，通常在6月龄至3岁发病。

首发症状多为精神运动发育迟滞或倒退，继而出现肌无力、严重的躯干张力低下、小脑性共济失调、腱反射减弱或消失、视神经萎缩致视力障碍、斜视、眼球震颤。

随着疾病的进展，以肌无力、肌张力低下、腱反射消失为主要表现的外周失神经支配症状被痉挛性四肢瘫、病理征阳性的锥体束症状所取代，但仍可有腱反射消失。

部分患者可有癫痫发作。

所有患者肌电图上可表现为失神经支配，大多数患者神经传导速度减慢。

几乎所有患者脑电图异常，常表现为慢波背景上以额叶部位为主的快节律波(14～22 Hz)，部分患者可显示癫痫波。

大多数患者有视觉诱发电位异常。

广泛的肌无力导致进食和呼吸困难，患者往往在10岁前死于营养不良和继发性肺部感染等并发症。

2．不典型INAD：也在儿童期发病，通常在1.5～6.5岁之间。

临床表现多样化、进展相对缓慢。

首发和主要表现往往是因小脑性共济失调引起的步态障碍，可伴有视神经萎缩、眼球震颤、斜视、癫痫、构音障碍、神经精神症状(情绪不稳、多动、注意力下降、冲动等)、痉挛性瘫痪，有些患者则以肌张力障碍为主要表现。

3．PLAN-DP：也被称为PARK14相关的帕金森综合征，多于青少年或成年早期起病，主要表现为帕金森样症状、肌张力障碍、认知减退和精神行为异常，部分患者还可伴有锥体束征、眼球活动障碍、自主神经功能障碍、肌阵挛、癫痫等临床症状。

帕金森样症状主要表现为肌强直和明显的运动迟缓，可有静止性震颤，左旋多巴治疗有一定的短期疗效，早期易出现异动并发症。

在PLAN-DP中也有不同的表型，有些患者以帕金森样症状和肌张力障碍为主，有些患者以帕金森样症状和认知障碍为主，有些患者可能仅仅为早发的帕金森样表现。

4．PLAN影像学特点：几乎所有的典型INAD病例中，小脑蚓部和小脑半球的萎缩是最主要和特征性的影像学表现。

约有50%INAD病例可出现异常铁沉积，通常在苍白球部位，表现为磁敏感序列上低信号，不同于PKAN的"虎眼征"。

此外，视神经萎缩、视交叉容量减少，胼胝体尤其是胼胝体压部萎缩变细，也是常见的影像学表现。

也有报道小脑半球因萎缩而在T2像上表现为高信号。

晚发的不典型INAD病例影像学表现多样化，可以表现为小脑萎缩，也可以存在铁沉积、视交叉、胼胝体等相应的改变。

约有1/3 PLAN-DP 患者异常铁沉积主要累及苍白球。

也可出现大脑或小脑的萎缩，以及胼胝体萎缩变细的影像表现。

(三)线粒体膜蛋白相关性神经变性病(MPAN)[1,2,3,4,5,6,7,8,13]MPAN由c19orf12基因突变导致，为常染色体隐性遗传。

其编码蛋白可能与线粒体功能相关。

通常在儿童期发病，但也可成年早期发病。

儿童期发病的患者，首发症状往往为锥体束受累导致的痉挛步态。

认知障碍、构音障碍、视神经萎缩、锥体外系症状、精神行为异常是常见临床表现。

如果出现肌张力障碍，往往局限于手、脚四肢远端。

随着疾病的进展，会出现下运动神经元受损体征，表现为腱反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩，电生理检查显示运动神经元病或运动轴索病样改变。

上下运动神经元同时受累，容易误诊为运动神经元病。

成年早期发病通常表现为帕金森样症状、混合步态障碍、认知障碍、行为异常。

在MPAN患者，认知障碍是一常见表现，通常在疾病中期，患者已经有明显的痴呆。

影像学特点：MRI磁敏感序列显示苍白球、黑质部位铁沉积。

部分患者T2像苍白球部位低信号，纹状体内侧髓板伴有条状高信号，类似于"虎眼征"，是MPAN特征性的影像学表现。

多数患者无此典型影像表现。

中晚期病例可见大脑皮质及小脑萎缩。

(四)β螺旋蛋白相关性变性病(BPAN)[1,2,3,4,5,6,7,8,14]BPAN由WDR45基因突变导致，为X连锁显性遗传，患者多数为女性。

WDR45位于染色体Xp11.23，编码一种与自噬有关的β螺旋蛋白，具体发病机制不明。

也被称为儿童期静态性脑病成年期神经变性病(static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA)，如它命名所体现的，疾病分为两个时期。

儿童期，全面性的发育延迟，包括运动、语言、认知，患者可有走路不稳、语言表达障碍、学习障碍，可伴有癫痫发作、睡眠障碍，这些表现在患者的发育结束后处于稳定状态。

直到20～30岁时，出现以帕金森样、肌张力障碍为主的锥体外系症状，锥体系也可受累。

帕金森样症状对左旋多巴敏感。

BPAN这种双相临床进程在整个NBIA疾病谱系中是非常有特征的一个表现。