生物膜性质
膜的流动性
流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长 短及不饱和程度密切相关.链越短,不饱和程 度越高,流动性越大. 膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。

膜结构的半透性
膜转运途径
• 细胞通道转运
药物借助其脂溶性或载体透过细胞而被 吸收 • 细胞旁路通道转运
水溶性小分子药物经过细胞间微孔进入体 循环
• 定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过 生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运 1．促进扩散（facilitated diffusion ） 又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助 下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程。 2．主动转运 （active transport） 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向 高浓度侧的转运称为主动转运。
第二节
影响药物吸收的因素
一、 生理因素 (一）消化系统因素 (二) 循环系统因素
(三) 疾病因素
(一)消化系统因素
1. 胃肠液的成分和性质
pH值
胃： pH = 1~3 ， 小肠：pH = 5~7 大肠：pH = 7~8
影响药物稳定性； 影响药物解离程度，被动转运
胃肠液成分
• 酶类 -- 分解蛋白质、多肽；降解药物（胰 酶使N-乙酰化药物脱去酰基） • 胆盐 -- 增加难溶性药物吸收
★
1. 单纯扩散
一级速度过程，服从Ficks扩散定律： dC/dt= -DAk(CGI-C)/h 药物口服后， CGI>> C，则 dC/dt=P CGI （P为透过系数） 药物类型：有机弱酸、弱碱药物
2. 膜孔转运 （0.4 ~ 0.8nm 含水微孔)
药物类型：水溶性小分子药物
(carrier-mediated transport)
使速率（灭吐灵），药物吸收
5. 胃肠道代谢作用影响
首过效应-- 消化道粘膜内各种消化酶及肠道菌 丛产生的酶对药物的代谢作用
二 、循环系统因素
1. 胃肠道血流速度
对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、
膜孔转运药物）
血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥， 吸收量） ； 对小肠吸收影响不明显。
• 内容物停留时间长：20-30h • 蛋白水解酶相对胃和小肠少的多 • 结肠菌群丰富，厌氧菌400余种：含糖苷酶、多 糖酶、偶氮还原酶 • 分泌液少，药物释放可获高浓梯度 • pH7.5-8.0，也可能比小肠低
功能：吸收水分、无机盐，储存食物糟 粕，形成粪便； 药物吸收：直肠给药、结肠定位给
药，胃肠道全程吸收的药物
2. 肝首过效应 使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化， 被降解而失活。
3. 淋巴循环
对大分子物质的吸收起着重要作用；
经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响； 对一些抗癌药的定向转运有重要临床意义 脂肪使淋巴液流速，药物在淋巴系统的转运量。
三、疾病因素
对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是 造成生理功能紊乱，影响药物吸收。
胞吐
胞吞
三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型： 药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄 糖、肽类、维生素
药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相 关蛋白、乳腺癌耐药蛋白
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）：药 物溢出泵”（drug efflux pump） 广泛存在于人体各种组织中，可能量依赖 性的将细胞内药物泵出到细胞外。
直径约4mm。
• 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大量指
状突起的绒毛。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部 分，长度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛 细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位 。 • 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合
体--派伊尔氏结（Payer’s patches，PPs），与
一些食物或饮料能对药物吸收产生特殊影响（如 柚汁等）。
4. 肠内运行
• 小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、 粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一 步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加 药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物 的吸收。
• 某些药物可影响肠道运行速度
使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion A B Diffusion Efflux Transport
C
A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 物 转 运 机 制
Ci pKa - pH = lg Cu
弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中 有利于吸收。
• 弱酸性药物水杨酸 Pka为3.0
在胃液（pH 1.0)中 ： Cu/Ci=100/1
• 弱碱性药物奎宁Pka为8.4 在胃液（pH 1.0)中 ： Ci/Cu=2.5107/1 在小肠（pH 6.0）中： Ci/Cu=250/1
（pH、胃空速率、肠转运速率等发生改
变）
二、药物因素
（一）药物的理化性质 pH分配假说：药物的吸收取决于药物
在胃肠道中的解离状况和油/水分配
系数的学说。
1. 药物的解离度
• 非离子型药物易透过生物膜 Henderson-Hasselbalch 方程式 弱酸性药物: 弱碱性药物:
Cu pKa - pH = lg Ci
这一模型缺少必要的细节，是对膜结构的一 个较粗浅的认识。
1972年，Singer &Nicolson --- 生物膜液态镶嵌模型
• 主要特点： 强调了膜结构的不对称性和不均匀性。将 膜蛋白分为外在蛋白和内在蛋白，并且指 出蛋白质在脂双层中的分布是不对称和不 均匀的。 强调了膜结构的流动性。认为膜的结构成 分不是静止的，而是动态的，生物膜是流 动的脂质双分子层与镶嵌着的球蛋白按二 维排列组成。 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
载体媒介转运速率符合米氏动力学方程
dC/dt=P CGI
dC Vm C dt Km C
被动转运与载体媒介转运速率示意图
主动转运类型
ATP驱动泵：
离子泵 ：Na+、K+-泵、Ca2+泵、I2泵 药物类型：一些机体所必须的物质（单糖、 氨基酸、K+、Na+ 、I+、水溶性维生素）
协同转运：一种物质的依赖第二种物质的电化 学梯度所贮存的能量同时或后继进行主动转 运。（同向协同、反向协同） Na+梯度同向转运系统---糖类、氨基酸
胃排空速率对药物吸收、药效的影响
胃排空速率快好还是慢好？
胃排空速率快 胃排空速率慢 • 弱酸性药物胃内吸收 • 主动转运药物吸收（VB2） • 酸性不稳定药物降解
• 药物进入小肠快
• 药物吸收快、起效快
• 主动转运药物吸收
影响胃排空的因素
胃内容物体积、粘度、渗透压 食物类型、理化性质 胃空速率：糖类>蛋白质>脂肪 药物因素 （抗胆碱药、抗组胺药使胃空速率）
1975年由Wallach提出晶格镶
1935年 , Danielli & Davson
--- 经典模型 （脂质双分子层结构）
细胞膜是由双层脂质分子及内外表面附着的 蛋白质所构成的。双层脂质分子的非极性端 相对，极性端向着膜的内外表面，在内外表 面各有一层蛋白质。
脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶
第二章
本章要求:
口服药物的吸收
• 掌握药物通过生物膜的转运机制； • 掌握影响药物胃肠道吸收的因素； • 熟悉生物膜和胃肠道的结构和功能；
• 熟悉提高口服药物吸收的制剂设计方法。
第一节
药物的膜转运与胃肠道吸收
一、生物膜的结构与性质
生物膜的组成：膜脂、蛋白质、少量糖类
膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、 糖脂、胆固醇
许多亲脂性药物均是P-gp的底物： 阿霉素、紫杉醇、维拉帕米、 尼群地平、地高辛、地塞米松、 酮康唑、 环丙沙星、诺氟沙星、 氯丙嗪、黄体酮
三、胃肠道的结构与功能
1. 胃
控制内容物向肠管转运； 稀释、消化食物； 吸收面积小； 药物崩解、分散、溶解、少量吸收（弱酸 性药物吸收较好）
2. 小肠
• 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约 2~3ｍ，
载体媒介转运
1.促进扩散（facilitated diffusion）
特征：
• 高浓度向低浓度区扩散，不耗能；
• 促进扩散比单纯扩散转运速度快；
• 需要载体参与，存在饱和现象和竞争抑制现象； • 存在结构、部位特异性。 药物类型： 一些非脂溶性物质或亲水性物质（季铵 盐类、氨基酸、单糖）
载体类型：离子载体、通道蛋白
2. 主动转运（ active transport）
特征： - 逆浓度梯度转运； - 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代 谢产生的ATP提供； - 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度 的选择性； - 存在饱和现象和竞争抑制现象； - 存在结构、部位特异性（VB2，VB12); - 受代谢抑制剂的影响。
-- 与某• 粘性多糖-蛋白质复合物（粘蛋白）
-- 与某些药物结合（抗胆碱药）
-- 高脂溶性药物透膜屏障
2. 胃排空和胃空速率
胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的
过程称为胃排空。
胃空速率（gastric emptying rate）：胃 排空快慢 一级速度过程： lgVt=lgV0-Kem• t/2.303
其它因素：身体姿势、精神因素等
3. 食物的影响