热分析技术1 热分析技术的类别1.1 热重分析( TGA)热重分析法是在程序控制温度下，测量物质的重量与温度关系的一种技术[6]。
记录重量变化对温度的关系曲线称热重曲线(TG曲线)，热重曲线是在氮气流或其他惰性气流下，由于挥发性杂质失去，导致重量减失，以温度为横坐标，重量为纵坐标绘制的图谱，为便于观察，也采用其微分曲线，称为微分热重分析( D/TG)。
热重分析仪由装在升温烘箱中的微量天平组成。
此天平应对温度不发生称量变化，保证在长期程序升温时测量稳定。
1.2 差热分析( DTA)对供试品与热惰性参比物进行同时加热的条件下，当供试品发生某种物理的或化学的变化时，由于这些变化的热效应，使供试品与参比物之间产生温度差。
在程序控制温度下，测定供试品与参比物之间温度差与温度(或时间)关系的技术称为差热分析。
1.3 差示扫描量热分析( DSC)DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法[7-9]。
测量输给供试品与参比物热量差(dQ/dT)与温度(或时间)关系的技术成为差示扫描量热分析。
在DTA 中，是样品与参比物，在温度变化时热量的变化对样品温度作图，而在DSC中为保持样品与参比物相同温度所需输入能量的差异与样品的温度作图，其精密度与准确度均高于DTA。
在DSC仪器中，样品和参比物的支架是热互相隔离的，各自固定在自己的温度传感器及加热器上，样品和参比物放在支架内的金属小盘中，在程序升温过程中，当样品熔融或挥发时，样品与参比物需要保持温度一致所需的能量不同，在DSC 图谱中，纵坐标为热量差，横坐标为温度，峰面积为样品的转换能，正峰与负峰分别为吸热峰与放热峰，峰面积与热焓成比例。
2 热分析技术在中药及其制剂质控中的应用2.1 药物纯度的测定药物纯度的测定是药品质量控制的重要内容之一。
热分析技术用于中药纯度的测定有其独特的优点，如样品用量少且一般不需预处理等。
但也有一定的要求，即样品的纯度>97%。
然而在具体的操作方法上，可采用相应的措施使该技术能用于成分复杂的中药及制剂纯度的测定。
由于试样量极少，故只需用少量标准品便可完成纯度测定。
例如，粉防己甲素和熊果酸这些从中药材提得的药品，目前尚无其它合适的定量分析方式。
杨腊[10]虎用DSC法成功地进行了纯度分析，并在测得药品总杂质含量的同时，还可获得各药物的准确熔点。
2.2 药物赋形剂筛选和组分分析赋形剂的正确选择，对提高药物稳定性、安全性、有效性及生物利用度有重要的意义。
热分析技术可用于检查药物与赋形剂有无化学反应，有无化学吸附、共熔、晶型转变等物理化学作用发生。
从而为药物赋形剂的筛选提供有价值的参数。
例如，大蒜及其制剂是常用的中药，其有效成分为大蒜素。
为提高大蒜素的稳定性并减少大蒜的刺激性，掩盖不良臭味，常用改变药物剂型的方法来实现，例如：使液体制剂固体化。
这就需要用适当的赋形剂制成相应的固体制剂。
杨玮[11]等用国产β-环糊精为材料，制成大蒜素包合物，并用热分析技术精确地考察了温度对包合物中挥发性物质的影响，检验了包合物的形成。
结果从热重分析图谱可知：包合物的抗分解性、热稳定性均较大蒜素β-CD混合物有所提高，挥发性降低。
包合物的稳定性与大蒜微囊制剂近似，但制备工艺和成本要比大蒜微囊大为简便和降低。
2.3 药物结晶水和游离表面水的测定由于含水量对药物的有效成分、赋形剂及最终产品的稳定性有显著的影响，故应严格控制药物的含水量。
药物中含有的结晶水与表面水有时难以区分，对中药材及其制剂情况更是如此。
应用热分析技术可方便地解决这个问题。
一般药物的表面水要比其内部的结晶水易于失去，将DTA与TG联用既可测得药物总的含水量，也能将其表面水和结晶水含量准确测定出来。
中药固体制剂如片剂、丸剂、粉剂、栓剂、胶囊剂等均可用此法测定其含水量，并可同时测得药物干燥的最高安全温度。
2.4 中药材真伪品鉴别药物都具有自己特有的DTA或DSC曲线。
应用热分析技术鉴别中药材的种类及真伪是很方便的。
陈栋华[12]等用热分析技术进行了阿胶真伪品鉴别。
他们用DSC法系统地研究了驴、黄牛、水牛和猪皮胶。
根据4种胶在不同的温度段出现的各自的特征部分，成功地鉴别出这4种胶。
3 热分析技术在药品检验中的应用[13]3.1 熔点的测定普通的熔点测定方法，有时由于测定条件的限制，熔点与分解点难确定，如果在测定过程中发生晶型转换，将更加复杂。
采用热分析法可得到满意结果。
在DSC或DTA曲线上有３个变化点，第一为曲线偏离基线处，第二为快速上升部分的切线与基线相交处外推到曲线上的一点，即仪器自动记录的“on set”点，第三为曲线的峰顶。
一般“on set”点最接近热力学平衡点，这一点应为物质的实际熔点，峰顶可视为末熔。
Sacchetti[14]采用DSC法测量了对乙酰氨基酚的熔点和熔化焓，测定了对乙酰氨基酚的熔化过程热力学参数。
3.2 多晶型分析[15]不同晶型的药物，其熔点、溶解度、外形和稳定性等物理性质、药物动力学性质及生物有效性等均有明显差异。
X-衍射能确定具体晶型，热分析虽不能得到具体结晶性状，但能区分几种晶型。
物质晶型转换可有DSC或DTA与TGA共同确定，即其吸热峰在TGA上无失重表现，并且在最后一个熔融峰出现后，在仪器上快速冷却后，再升温，前面的低熔点晶型将不再出现。
例如联苯双酯[16]，工业产品有两种晶型，一种为低熔点( 159～161℃) 的亚稳态晶体，另一种为高熔点(178～180℃) 稳态晶型，采用DSC法可有效区分及控制其晶型。
３.3 热稳定性测定采用TGA法、DSC、DTA法可用于药品热稳定性测定，可用热分析法求得药品的储藏期，节约样品，缩短时间，但计算较为复杂。
冯浩[17]等采用DTA法测定马来酸罗格列热降解稳定性。
Kauffman等[18]分别对对乙酰氨基酚的热稳定性及热特征进行研究。
3.4 其他药物及其制剂具有最主要的热特征，如作为鉴别方法的熔点，虽然试样的熔融范围会随其他因素变化，但其熔点仍是唯一具有象指纹一样的特征。
采用DSC 或DTA法可进行辅料相容性考察，一般而言，如原辅料的吸热峰面积缩小，产生新峰，则表示配伍后稳定性不好，其辅料对主药产生影响。
由于DSC不需要对照品，能直接测定纯化合物的含量，《美国药典》第19版已开始应用，采用DSC 法测定对照品纯度。
0.5mg至10mg的样品，当纯度达到99%以上时，准确度可达到0.1以内。
4 热分析技术在药剂学上的应用[19,20]4.1 热分析技术在处方前研究中的应用如前所述，热分析技术对于原料药纯度的测定，以及原料药晶型的研究都具有广范的应用。
此外，制剂中高分子材料的应用范围甚为广泛，尤其在控制释药体系中更为常见。
利用热分析技术可以得到高分子材料的玻璃化转变温度、结晶度、熔融热、分级温度等重要特征参数，由此对辅料的性质进行研究。
4.2 热分析技术在制剂工艺研究中的应用DTA或DSC可以测定固体分散体、包合物、冻晶等多组分体系的热转变数据，用于相图的制作及了解体系的组成、药物与辅料的相容性、制备方法的影响、多组分化合物或混合物的分散性、制剂过程中的晶型变化等重要信息。
固体分散体是指利用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等制剂技术将药物高度分散在藏体或基质中得到一种固体分散物[21]，按分散状态相应的可以分为低共融混合物、固体溶液、玻璃溶液及共沉淀物等四类。
热分析技术对其工艺的研究可给予良好支持。
脂质具有多晶型，并且在一定条件下可以从固态结晶转变为液晶态。
这种晶相的转变与生物体的功能有关，对于主要由磷脂组成的脂质体而言，这种液晶结构的形成无论对其稳定性或对其药用性质均有重要意义。
热分析在冻晶制剂的生产中有很重要的作用，例如确定体系的相变化、低共熔点和玻璃化转变温度，测冻晶中水分的含量、改进生产工艺条件等。
除此之外，热分析还可以用于冻晶制品的质量检查。
此外，热分析对于β-环糊精包合物[22]和复合物等都有着广泛的研究。
4.3 热分析技术在药品稳定性研究中的应用利用差热分析方法定性地了解一些药物与辅料的相互作用，推测混合后药物的稳定性，对指导处方设计是一种较便利和快速的方法。
通常的做法是比较药物与辅料混合前后的差热曲线，观察药物熔融峰和分解峰或其他热转变峰峰形、峰温和峰面积等的变化，从而判断化学反应或其他相互作用的发生。
由于脂溶性栓剂基质在长时间贮存后常发生晶型的变化，所以热分析技术在栓剂的物理稳定性方面亦有研究。
此外，乳剂的物理稳定性与油相的组成有重要联系，不同油相与水在乳化剂的作用下形成热性质不同的凝胶相或液晶相，它们的相转变温度的高低直接影响乳剂的稳定性。
据报道，有人还采用差示扫描量热分析法研究了氨苄西林等的固态降解动力学。
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