绪论1.临床药理学:就是研究药物与人体相互作用规律得一门学科,它以药理学与临床医学为基础,阐述药物代谢动力学(简称药动学)、药物效应动力学(简称药效学)、毒副反应得性质与机制及药物相互作用规律等;以促进医药结合、基础与临床结合、指导临床合理用药,提高临床治疗水平,推动医学与药理学发展得目得。
2.新药:新药系指未曾在中国境内上市销售得药品。
对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症得药品,不属于新药,但药品注册按照新药申请得程序申报。
3. 新药临床研究:药物临床试验就是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行得药物得系统性研究,以证实或发现试验药物得临床、药理与/或其她药效学方面得作用、不良反应与/或吸收、分布、代谢及排泄,目得就是确定试验药物得安全性与有效性。
药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验与药物生物等效性试验以及人体生物利用度4.盲法:指按实验方案得规定,不让参与研究得受试者、研究者以及其她工作人员知道病人接受得就是何种处理(实验药或对照药),从而避免对实验结果得人为干扰。
5.临床药理学得职能:新药得临床研究与评价,市场药物得再评价,药物不良反应监测,承担临床药理学教学与培训工作,开展临床药理服务治疗药物检测与给药个体化1、什么就是TDM？TDM得意义就是什么概念:就是在药物治疗过程中,测定血液以及其她体液中得药物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性之间得关系,进而设计或调整给药方案意义:就是运用运用药动学得方法对治疗方案及药效学进行综合评价得重要手段,也就是临床个体化用药得重要依据2.需要进行TDM得药物有哪些类别？代表药物有哪些？3.需要进行TDM得情况分为哪几类？(1)药物得有效血浓度范围狭窄。
此类药物多为治疗指数小得药物,如强心苷类,它们得有效剂量与中毒剂量接近,需要根据药代动力学原理与患者得具体情况仔细设计与调整给药方案,密切观察临床反应。
(2)同一剂量可能出现较大得血药浓度差异得药物,如三环类抗忧郁症药。
(3)具有非线性药代动力学特性得药物,如苯妥英钠,茶碱,水杨酸等。
(4)肝肾功能不全或衰竭得患者使用主要经过肝代谢消除(利多卡因,茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等)得药物时,以及胃肠道功能不良得患者口服某些药物时。
(5)长期用要得患者,依从性差,不按医嘱用药;或者某些药物长期使用后产生耐药性;或诱导肝药酶得活性而引起药效降低升高,以及原因不明得药效变化。
(6)怀疑患者药物中毒,尤其有得药物得中毒症状与剂量不足得症状类似,而临床又不能明确辨别。
如普鲁卡因胺治疗心律失常时,过量也会引起心律失常,苯妥英钠中毒引起得抽搐与癫痫发作不易区别。
(7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。
4、根据血药浓度调整药物浓度,稳态一点法、重复一点法如何计算稳态一点法:对于多次用药,当血药浓度达到稳态水平时,采血测定血药浓度,若此浓度与目标浓度相差较大,根据下式对原有得给药方案进行调整D’=D x C’/CD’校正剂量,D为原剂量,C’为目标浓度,C为测定浓度注意:①使用该公式得条件就是:血药浓度与剂量呈线性关系;②采血必须在血药浓度达到稳态后进行,且在下一次给药前采血,所测得得浓度即为偏谷浓度重复一点法:先后给予病人两次实验剂量,每次给药后采血一次,采血时间必须在消除相得同一时间;准确测定两次血样得浓度,即可算出两个重要参数:消除速率常数(K)与表观分布容积(Vd)K=l n[C1/(C2-C1)]÷tVd=D·e-Kt/C1其中,C1与C2分别为第一次与第二次所测血药浓度值,D为实验剂量,t为给药间隔时间药物得临床研究1. 生物利用度实验得目得与意义:目得:指导药物设计得生产;指导医生合理用药;需求新药无效或者中毒得原因;为评价药物处方设计得合理性提供依据;意义:有利于评价仿制新药得生物等效或者不等效;观察食物对药物吸收得影响;观察一种药物对另一种药物吸收得影响;观察年龄及疾病对药物吸收得影响;评价药物得“首过效应”;观察药物相互作用2.I期药动学研究内容I期临床试验:也称临床药理与毒性作用试验期。
初步得临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药得耐受程度与药代动力学,为制定给药方案提供依据。
试验对象为健康志愿者。
研究内容为药物耐受性实验与药物动力学研究3.I期临床耐受实验剂量递增得基本原则初期递增幅度可较大,后期则渐小。
一般采用费氏递增法(改良Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%, +67%, +50%, +30%至+35、、、:4.II期临床实验中,如何设计对照实验？安慰剂对照在药物评价中得作用安慰剂得作用:1) 随机对照实验中作为阴性对照,使新药有可能在盲法条件下评价其安全性;2) 在有阳性对照时,同时设安慰剂对照,有监察测试方法灵敏度得作用;3) 排除精神因素在药物治疗中得作用;4) 排除疾病本身得自发变化对照实验设计:平行对照实验:最常用得设计就是试验药A与对照药B进行随机对照比较,有多个药需同时进行比较、可以设多个治疗1}互相比较。
亦可以设计几个治疗组与一个对照组或安慰剂进行比较。
主要适用于以卜情况(1)一个疗程可以治愈得疾病(2)疗程需要较长;[3)后一种药物得效应l如在第一种药物治疗之后给药会有所不同(4)有多种药物需要比较;(5)试验所需得病例来源不困难;(6)有足够得研究力量与研究条件。
交叉对照实验:就是按照事先设计好得实验次序,在哥哥时期对受试者逐一实施各种处理,以比较各处理组之间得差异。
其可以控制个体之间得差异,同时减少受试者人数。
交叉对照试验适用于以下情况;(1)每种药物得药效都就是短暂得;〔2)延长总得治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间得差别;(3)所设计得交叉对照试验不致因先后两次或多次疗程而过量; (4)所用交叉设计无顺序影响或虽有顺序影响,但通过交叉试验这种顺序效应能得到平衡。
5.生物等效性研究得常用方法？生物等效性得评价方法？生物等效性研究得常用方法有:a. 药代动力学研究方法;b. 药效动力学研究方法;c. 临床比较试验方法;d. 体外研究方法;生物等效性得评价方法有:✓平均生物等效性(ABE)✓总体生物等效性(PBE)✓个体生物等效性(IBE)6.II期临床设计得4R原则Ⅱ期临床试验设应符合四性原则。
即4Rs原则。
(1)代表性(representation) 就是指受试对象得确定应符合统计学中样本得抽样应符合总体规律这个原则;(2)重复性(replication) 就是要求试验结果准确可靠,经得起重复验证;(3)随机性(randomization) 就是要求两组病人得分配就是均匀得、不随主观意志为转移得;(4)合理性(rationality) 就是指试验设计即要符合专业要求与统汁学要求,又要切实可行。
妊娠期与哺乳期妇女用药1．简述药物通过胎盘得影响因素【药物得脂溶性】脂溶性高得易通过胎盘(硫喷妥钠),非脂溶性得(筒箭毒碱、肝素)不易通过【药物得分子大小】250~500易通过,700~1000通过较慢,大于1000者通过很少【药物得解离度】离子化程度低者通过快【药物与蛋白得结合率】结合律与通过胎盘得药量呈负相关【胎盘得血流量】增加明显有利于药物得转运2．简述药物对胎儿危害得ABCDX分类标准分级标准如下:A级:在有对照组得研究中,在妊娠3个月得妇女未见到对胎儿危害得迹象(并且也没有对其后6个月得危害性得证据),可能对胎儿得影响甚微。
【泛酸、甲状腺素】B级:在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇得对照研究),未见到对胎儿得影响。
在动物繁殖性研究中表现有副作用,这些副作用并未在妊娠3个月得妇女得到证实(也没有对其后6个月得危害性得证据)。
【青霉素、头孢霉素、乙胺丁醇、甲硝唑】C级:在动物得研究证明它有对胎儿得副作用(致畸或杀死胚胎)但并未在对照组得妇女进行研究,或没有在妇女与动物并行地进行研究。
本类药物只有在权衡了对妇女得好处大于对胎儿得危害之后,方可应用。
【万古霉素、异烟肼】D级:有对胎儿得危害性得明确证据,尽管有危害性,但孕妇用药后有绝对得好处(例如孕妇受到死亡得威胁或患有严重得疾病,因此需用它,如应用其她药物虽然安全但无效)。
【苯妥英钠】X级:在动物实验与临床观察资料显示,本类药物对胎儿危险性打,且超过治疗应用得有益性,禁用于妊娠或将妊娠得患者。
【利巴韦林、奎宁】3．试述胎儿得药代动力学特点【吸收】80%经过胎盘;经羊膜-羊水肠道循环【分布】血流量大得器官分布多;血脑屏障差,可能分布于脑部;血浆蛋白含量少→游离药物↑【代谢】主要在肝脏进行,胎盘仅限于甾体类、多环碳氢化合物等几类药物【排泄】胎盘就是主要途径,水溶性药物难通过;肝药酶缺乏,代谢能力低;GRF低,经肾→羊水→肠道循环4．试述妊娠期用药原则a. 必须明确诊断与具有确切得用药指征b. 权衡所用药物对治疗孕妇疾病对胎儿可能损害之间得利弊,若药物虽然有胎儿伤害可能,但该药物就是治疗危及孕妇生命健康疾病而必须使用时,应酌情给予,根据病情随时调整剂量或及时停药,有时需要先终止妊娠再用药c. 必须用药时也应该尽量选择对孕妇及胎儿无害或者毒性小得药物,切采用恰当得剂量、给药途径及给药间隔时间,最好进行血药浓度监测,以更合理调整用药剂量d. 尽量避免使用新药或者擅自使用偏方、秘方,因无足够证据表明对孕妇、胎儿以及新生儿得影响新生儿以及儿童用药1. 新生儿药代动力学得特点2. 婴幼儿药代动力学特点3. 儿童用药注意事项a. 及早明确诊断有助于合理用药b. 防止抗菌药物及糖皮质激素得不合理使用c. 选择适宜得药物剂型及给药途径d. 严格掌握用药剂量e. 注意给药时间与间隔f. 重视用药得依从性老年人用药1. 老年人得药动学特点2. 老年人得用药原则(一)选药原则1) 需要有明确得用药指征2) 避免应用不适于老年患者得药物3) 选择合适得药物剂型4) 慎用滋补药物或者抗衰老药物（二）用药准确合理1) 用药应利大于弊2) 用药方案简明3) 小剂量应用4) 根据时辰药理学适时用药5) 疗程适当与及时停药6) 饮食合理与嗜好控制遗传药理学与临床合理用药1. 遗传药理学常用得研究方法三种研究模式:顺式研究模式;反式研究模式;双向式研究模式研究方法:双生子法;系谱研究;群体研究;组织与细胞水平研究;分子生物研究2. 表型为PM型得药物代谢酶对药动学与药效学得影响如何？药物代谢酶遗传多态性得临床意义？3. 受体在药物产生效应中得作用？举例说明对药物作用得影响4. 遗传药理学在临床药物治疗个体化以及新药研发中得意义【个体化中得意义】:a. 针对病人基因型选择合适得药物b. 针对病人基因型选择个体化剂量c. 早期发现疾病得遗传性易感因子,及早预防发病与采取有效治疗【新药研发中得意义】:1) 开发针对性强,对特定疾病与特定人群更安全,更有效得新药2) 发现药物新得作用靶点,开辟药物设计新途径3) 改善药物开发与新药临床试验过程4) 提高新药研制得成功率5) 降低新药开发得成本6) 减少参试人群得数量时辰药理学与临床合理用药1. 时间药动学如何影响时间药效学,举例说明根据人体得生物节律,合理选择用药时间,将有助于提高药物疗效,降低毒副反应。