肺动脉内应功能蹙拟之』ｔｉ，内源挫１｛１『州虾 泰逐渐分泌｜￣降．闯此补屯ＩｌＩ【列纠、袭耽成山 冶疗这种捩璃坩个思跚，ｒＩ １９９２’ｌ。俄Ｉ狩列 醇‘ｅ¨ｎｐ【＇ｒ）ｓｔ洲ｎ１）７自疗帅动脉舟ｊ｜、的研究 开展以来，阿刊州、袭逐渐成为渍，ｊ‘帅柚脉高 ＪＫ特别挂重度肿动脉ｃ。ｊｉｔ，衙疗的台ｈ、准＋
年生存率。２００６年ＷｉＺｚａ（Ｖｉ Ｚｚａ
ＣＤ，Ｂａｄａｇｌｉａｃｃａ Ｒ，Ｓｃｉｏｍｅｒ Ｓ，
ｅｔ ａ１．２００６）等对８例ＣＴＥＰＨ幂日８侈０ ＩＰＡＨ患者口服贝前列素治疗，６ 个月后患者的心功能分级得到改 善，ＣＴＥＰＨ组从（２．７±０．６）下降 至（２．Ｏ±０．２４），ＩＰＡＨ组从（３．０ ±０．２６）下降至（２．１±０．２５）。
板聚集作用，还能减少ＩＬ－１，ＩＬ一６ 和ＴＮＦ等炎症因子的产生，有效缓 解ＰＡＨ大鼠的病程进展。Ｕｅｎｏ Ｙ等
（Ｕｅｎｏ Ｖ，Ｏｋａｚａｋｉ Ｓ，Ｉｓｏｇａｙａ Ｍ， ｅｔ ａｉ．１９９６）研究发现，大剂量的贝 前列素对于猪的心肌有正性肌力作 用，其作用与ＴＸＡ２受体介导相关。
近期，Ｋａｎｅｓｈｉｇｅ Ｔ（Ｋａｎｅｓｈｉｇｅ
Ｋ，Ｋａｓａｈａｒａ Ｙ，ｅｔ ａ１．１９９５）等对 慢性缺氧和正常氧含量的小鼠分别 予贝前列素治疗，结果显示贝前列 素在两组中都能使肺血管扩张，但 低氧组血管扩张效应更持久。
Ｍｉｙａｔａ等（Ｍｉｙａｔａ Ｍ，Ｕｅｎｏ Ｙ， Ｓｅｋｉｎｅ Ｈ，ｅｔ日ｊ．１９９６）给予野百 合碱诱导的肺动脉高压大鼠口服贝 前列素治疗，结果发现，贝前列 素不仅具有扩张肺血管和抗血小
Ｕｅｎｏ Ｍ（Ｕｅｎｏ Ｍ，Ｍｉｙａｕｃｈｉ Ｔ，Ｓａｋａｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．２００３）等报道 了一组小鼠予内皮素Ａ受体拮抗剂 ＴＡ－０２０１联合贝前列素治疗肺动脉 高压的疗效。研究将野百合碱诱 导的肺高压小鼠（ＰＨ）分为５组： 正常对照组，安慰剂治疗的ＰＨ组，
目前美嗣、澳大利亚和欧洲等国家和地区先后 批准吸入用伊洛前列素治疗ＷＨＯ肺高压心功能ＩＵ级 或Ⅳ级肺动脉高压或慢性血栓栓塞性肺高压的适应 证。我国于２００６年批准吸入用伊洛前列索治疗中度 原发性肺动脉高压的适应证。
Ｐ６６贝前列素治疗肺动脉高压的研究进晨 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科
赵勤华荆志成教授 联介治疗方案的研究，重新引起了大家对贝前
ＭＣＧ００ｎ ｍ，ＭＣＬａｕｇｈＩ ｉｎ Ｖ，
ｅｔ ａ１．２００３）等再次研究了口服贝 前列素对肺动脉高压的治疗作用， １１６例肺动脉高压患者随机接受最 大耐受剂量的贝前列素和安慰剂治 疗，为期１２个月。结果显示，同安 慰剂组相比，治疗组患者在３个月 和６个月时６ ｍｉｎ步行距离分别较基 线值提高了２２ ｍ芹Ｈ３１ Ｉｌｌ，但在９个月 或１２个月时无改变。１年的生存率 两组问也无显著差别。此项研究结 果提示贝前列素治疗肺动脉高压的 疗效可能随时间的延长而减弱。基 于此项研究结果，欧美均未批准贝 前列素治疗肺动脉高压的适应证。
ｅｔ ａ１．１９９１）等将家兔的心脏置于 低氧状态２０分钟后再予恢复４５分 钟，观察缺氧状态下使用和不使用 贝前列素两组家兔的心脏功能及代 谢变化。结果显示，贝前列素治疗 组心肌显著地抑制了组织中钙的增 加，并减少低氧状态下肌酸激酶和 ＡＴＰ代谢产物的产生。贝前列素对 于缺氧后心肌功能和代谢的恢复有 益。
列索的兴趣，虽然单独使用贝静列索并不理想， 但足把贝前列索和其它类趔的靶向治疗药物合并使 用，仍然有令人兴奋的结果。
Ｐ６９曲前列素治疗肺动脉高压的研究进晨
同济大学附属上海市肺科医院肺循环科 苏奕亮蒋鑫博士荆志成教授
依前列孵作为酋个人１：合成的ＰＧｌ２，在临床已 被证实能有效改善肺动脉高压患者的临床症状和生 存时间，被认为是治疗肺动脉高艇的“金标准”。 但因其血浆半衰期很短，仪３＂５分钟，且不能口服 给药，必须通过中心静脉连续输注，而这种给药方 法存在诸多弊病，这也促使了对其替代物的开发和 研究。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｄｒｕｇ ２００９ ２ Ｎｏ ８３ ６７
万方数据
６ ｍｉｎ步行距离显著增加，ＣＴＥＰＨ 组从（３１２±３１）ｍ增加至（３７３± ２９）ｍ，ＩＰＡＨ组从（３０３±３１）ｍ增 加至（３４７±３９）ｍ。
联合治疗
上述多项研究综合显示，单用 贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗 效肯定，远期疗效较差。联合治疗 可能利用药物的不同作用机制使临 床效用最大化。
直｝１１２００８年第旧次世群１１生组织±球忡ｚ圳女
高豫套议的沿玎簿略，也以傲前列醇作为治 疗心功能】ｖ级的肿劫脉曲括忠杼茸选衙疗。 后来，吸人曲｝甫州索、皮Ｆ｛｝州索，Ｉ Ｉ服姒前列桑位吸入伊洛１ｍ删环
素等一系列前列环素结构类似物药物上市， 积极推动了肺动脉高压治疗的进步，改善了 患者的预后，成为治疗肺血管疾病特别是高 肺阻力性右心衰竭三大经典途径之一。
的运动耐量显著增加，６ ｍｉｎ步行距 离增加２５ ｍ，其中ＩＰＡＨ患者增加更 显著为４５ ｍ，Ｂｏｒｇ呼吸评分明显下 降。但两组间的血流动力学指标和 存活率并无显著差异。贝前列素所 致的不良反应多与扩张体循环血管 有关，通常发生在用药起始阶段， 可逐渐减弱并消失。
２００３年Ｂａｒｓｔ（Ｂａｒｓｔ ＲＪ，
目前除了贝前列素是通过口服 给药之外，其他前列环素类药品依 前列醇、曲前列环素、伊洛前列 素都需要静脉注射、皮下注射或者 雾化吸入。从给药角度而言，口服 最方便，但是由于吸收、血药浓度 稳态时间、半衰期等因素，贝前列 素在血流动力学方面的表现一直没 有令人满意，因此在很长的一个阶 段，没有得到肺动脉高压专科医生 的重视。
万方数据
园面 Ｈ爿口阱舌同 ●—■——Ｊ—■■Ｌ—‘Ｊ—．．—‘。ＬＪ■
——前列环素类药物治疗肺动脉高Ｊ１； 的研究进眨
特约专题支持人 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科 荆志成教授
肿础Ｊｊ｛＝高压是临床表象，实质是肺小动脉 蛐垃巾Ｋ夹拌ｍ呼致管腔重构件闭塞．其临 珠站局多叭，．心窀功自ｋ衰竭而导致死亡。患 开ｆ＿ｊ！后取班“甜一’船咯址雨准确。
Ｓ．１９８５）。
贝前列素环钠是首个具有口 服活性的前列环素类似物。空腹 吸收迅速，３０分钟后达峰浓度， 清除半衰期为３５＂－－４０分钟（Ｏｋａｎｏ
Ｙ，Ｙｏｓｈｉｏｋａ Ｔ，Ｓｈｉｍｏｕｃｈｉ Ａ， ｅｔａＪ．１９９７）。
实验研究
Ｔａｎｏｎａｋａ Ｋ（Ｔａｎｏｎａｋａ Ｋ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｙ，Ｔａｋｅｏ Ｓ，
Ｔ，Ｓ ａ ｉ ｄ ａ Ｙ，Ｔ ａ ｎ ａｋ ａ Ｒ，
ｅｔ ａ１．２００７）等研究发现贝前列素 可抑带ｌＪ，ｂ室肌内膜层的心肌纤维化 从而减缓高血压所致的心肌肥厚。 长期使用贝前列素可维持心肌舒张 功能，防止心肌间质纤维化。
临床研究
贝前列素于１９９５年开始在日本 用于治疗肺动脉高压。一些小样本 量的开放性研究表明贝前列素可 改善特发性肺动脉高压（ＩＰＡＨ）的 血流动力学（Ｓａｊｉ Ｔ，０ｚａｗａ Ｙ， Ｉｓｈｉｋｉｔａ Ｔ，ｅｔ ａ１．１９９６），而且 经过２个月随访，大多数患者的心 功能得到改善，肺血管阻力下降 ２６％。Ｎａｇａｙａ（Ｎａｇａｙａ Ｎ，Ｕｅｍａｔｓｕ Ｍ，Ｏｋａｎｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．１９９９）等进行 了一项前瞻性、开放性研究显示， ２４例服用贝前列素的ＩＰＡＨ患者与３４ 例常规治疗组相比，３年的存活率
曲前列素具有皮下注射，静脉泵入和雾化吸入 等多种给药方式，在肺动脉高压治疗方面具有很广 泛的应用前景。
Ｐ７５前列环素类似物治疗结缔组织病相关肺动 脉高压新进展 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科耿研
北京大学第一医院风湿免疫科张卓莉教授 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科荆志成教授
肺动脉高压的危险因素很多，其中结缔组织病足 重要而且常见的危险因素。由于合并肺动脉商压的结 缔组织病患者预后差，死亡率高，因此早期发现、积 极治疗成为改善预后的关键。
了两项贝前列素治疗肺高压的前瞻 性、双盲、安慰剂对照、多中心 临床研究，探讨贝前列素治疗肺高
素治疗的患者约５０％，ｂ功能状态得 到改善。与传统治疗组相比，贝 前列素能够显著改善患者１年和５
压的疗效和安全性。２００２年Ｇａｌｉｅ （Ｇａｌ ｉｅ Ｎ，Ｈｕｍｂｅｒｔ Ｍ，Ｖａｃｈｉｅｒｙ
ＪＬ，ｅｔ ａ１．２００２）等进行了一项为 期１２周的前瞻性、双盲、随机、安 慰剂对照研究，观察１３０例心功能 ＩＩ ＩＩＩ级肺动脉高压患者随机服 用贝前列素或安慰剂治疗。平均 ８０ ｕ ｇ ｑｉｄ治疗显示，贝前列素组
２００３年Ｏｎｏ（Ｏｎｏ Ｆ，Ｎａｇａｙａ Ｎ， Ｏｋｕｍｕｒａ Ｈ，ｅｔ １１．２００３）等完成的 一项对照研究显示，与传统治疗组 相比，口服贝前列素能够有效降低 慢性血栓栓塞性肺高压（ＣＴＥＰＨ）
分别为７６％和４４％。 ２００２年及２００３年欧美分别进行
患者的肺动脉压力和全肺阻力， 但未显示能增加心排量。贝前列
贝
同济大学附属上海市肺科医院肺循环科赵勤华荆志成教授 ［中图分类号］Ｒ５６３［文献标识码］Ａ［文章编－号］１６７１－９４５Ｘ（２００９）０２－００６６－０３
前列环素类似物是肺动脉高压 靶向治疗药物中最早上市的一类药 物，里程碑式的改变了肺动脉高压 患者的恶劣预后。包括静脉输注依 前列醇（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎ０１）、皮下注 射曲前列环素（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、 口服贝前列素（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）以及 吸入性伊洛前列素（ｉ ｌｏｐｒｏｓｔ）。
我国自２００６年才有吸入伊洛前列素 （Ｉｌｏｐｒｏｓｔ）上市，目前也有口服贝前列素 等药物可以使用（虽在我国上市，但并无肺 动脉高压的适应证），这些药物的准确使用 对于改变我围肺动脉高压患者１年生存率仅 ６７％的恶劣预后做出了突出的贡献。但是仍有 相当多的心血管内科、呼吸科和急诊科医生 对于此类药物的使用并不熟悉，使很多患者 没有得到及时的治疗，特别是一些重度的右 心室衰竭患者。
万方数据
Ｉｏｕｍａｌ ｏｆ ｃｈｉｎａ ｈｅＫｎ舛ｌｏｎ Ｄｍｇ ２００９．２ Ｎｏ．８３｛８５
由于吸收、血药浓度稳态时间、半衰期等因素，贝前列素在血流动 力学方面的表现一直没有令人满意，因此在很长的…个阶段，没有得到 肺动脉高压专科医生的重视。联合治疗方案的研究，重新引起了大家对 贝前列素的兴趣，虽然单独使用贝前列素并不理想，但是把贝前列素和 其它类型的靶向治疗药物合并使用，仍然有令人兴奋的结果。