对如药何品完质美量你评价的性申抽报验资料 的思考与建-议药学部分
余立 余立 yuliyy82701156.1@1 01083226198
原始记录（研发迈出的第一步）
与
申报资料（申报过的最后一关）
记录是资料的基础
资料是记录的提炼,是申报者与审评者沟通的主要手段
留存并展现研发全过程！
修改建议
提取分析信息-读懂
提取信息2. JP 有对操作时间的限制提示（溶液配制后10分 钟内测定） 。
分析：JP有此提示说明本品溶液的稳定性也许不 好，这对方法选择，保证测定结果准确性和重现 性都较为重要，因此，应进行确认。
修改建议
提取分析信息-读懂
综合分析需经实验落实的不确定点： 1. 本品溶液的稳定性。 2. 监控本品有色杂质的方法选择。 3. 现有标准中最严格的限度。
选方法：干燥失重？减压干燥？水分？热重？… 择条件： 干燥剂→干燥温度→干燥时间 订限度：根据工艺水平 + 样品湿度的敏感性+ 稳 定性试验数据+实验误差 →限度%
比旋度例子
6
杂质研究
CTD格式资料中的 杂质分析章节现状
十之八九不清楚这个章节该写些什么 或重复有关物质方法或验证项下内容 东拉西扯不着边际 真实例子：
提高认识、改变观念，更新技术
研究项目要突破定式思维 确定方法要有筛选优化过程 抓大也不能放小！
如何利用前期信息？
集齐 读懂
筛选 优化
取长 补短
完善 超越
质量研究
不是所有研究的项目内容都订入质量标准 但所有订入标准的都是经过研究的！
比如： 各种潜在杂质、残留溶剂 原料药的理化性质考察内容等
分析方法确定资料
分析： HPLC法优点准确量化，缺点较繁长，价高
UV法优点可量化，缺点漏检×
标准比色液法优点廉简全快，缺点量化较差 经实验，因杂质量小，溶液稳定性差，且色变灵敏故认 为标准比色液法较优
修改建议
设计实验研究-筛选优化
现有标准中最严格限度的确认
ChP2010
≤Y或YG3号
Ph Eur.7.7
A430nm ≤ 0.15
杂质分析章节还可以 包含哪些信息？
响应因子考察
杂质谱比较
杂质毒性研究
杂质研究的方法
杂质研究用方法的研究 - 各标准方法的比较 - 分离度 - 灵敏度
不一定与质量标准用的方法一致
实验筛选+理论分析
原研 EP7.0 USP34 JP15 标准
国内 标准
拟定 标准
梯度洗脱 色谱条件
……… 210nm 254nm
Ph Eur.7.7
UV法 0.1g/ml ，水 A430nm≤ 0.15
JP16
UV法 0.1g/ml ，水 A400nm≤ 0.35 10分钟内测定
修改建议
提取分析信息-读懂
提取信息1.
中国药典规定≤Y或YG3号，EP虽然均采用UV法，但检测 波长不一致（ EP 430nm，JP400nm） 。得知本品溶液 的颜色色调不固定。
2
原辅料内控
制剂原辅料内控标准问题
体现质量从源头控制的理念！
常见问题1-没有针对性：
溶解度不好需要经微粉化的原料-不设粒度检查项 用于注射剂的乙醇-不控制甲醇 手性试剂-不检查比旋度或光学异构体杂质 不结合制剂剂型要求增项-无菌、微生物限度、农残
常见问题2-没有方法验证
增订的内控定量检查项目没有全面的方法学验证
杂质研究资料常见几大问题
照猫画虎人云亦云-楞搬无特色 人家就是这样做/订的 人家的适合你吗？
例子：
原研用到苯乙铵，仿制用的苯甲醇 苯乙铵不敢删掉，苯甲醇不知怎么增订
杂质研究资料常见几大问题
蜻蜓点水隔靴搔痒-做不深说不透 我做/说啦！
但你真没做/说到位！
已有标准设什么项目质量研究就做什么 已有标准规定什么杂质就研究什么杂质 多一点不干！不越雷池一步 起草说明三言两语照抄标准无分析无理由 多一句不写！惜墨如金
关键工艺参数/关键工艺步骤-选择理由 过程控制-理由、方法、指标 过量投料-说明理由，损失何处，转化物安全性 工艺验证资料-规模、规范、全面
提供与制剂性能相关的原料药关键理化性质的研究 溶解性与pKa 、稳定性、晶型、粒度
建议：集中明确标注，别让审评员翻找！
5
质量研究
质量研究
质量研究总体要求
方法先进灵敏，项目深入全面、具有针对性
生化药注射剂 不合理剂型-液体制剂不稳定的品种，阿奇罗红分散片 不合理规格- 最小规格比儿童起始剂量都小
品种转让能特殊？躲得过初一躲不过十五！
立题依据阐述不详尽
原研药开发、上市、进口、销售情况 有效性-权威参考文献的提供与摘录 安全性-副作用及不良反应信息 稳定性-固体、液体、晶型、异构体 市场需求-是否还进口？销售份额？ 剂型、规格选择的合理性
JP16
A400nm≤ 0.35
A430nm< 0.1
修改建议
取长补短&完善超 越
ChP2010 Ph Eur.7.7
JP16
拟定标准
目视+色差计 0.12g/ml， 水
≤Y或YG3号
UV法 0.1g/ml ， 水 A430nm≤ 0.15
UV法 0.1g/ml ， 水
A400nm≤ 0.35 10分钟内测定
参考文献怎样更方便查阅？
Title
Add your text
提供佐证用途 的参考文献
资料中做出标记 摘取关键词或数 据，文献集中后 附
具有使用用途 的参考文献
资料中随文插入 重点内容，详细 说明，深入分析 文献集中后附
怎样提供参考文献更方便 审核者查阅？
1.翻译成中文（全文/引用重点） 2.标出重点 3.随文插入 4.列表比较 5.详细说明 6.深入分析
方法与限度改变时：
说清原来缺点 对变动的验证 提供比较值
变动说明
杂质研究部分必须提供的内容
不是仅按已有标准测测已知杂质或杂质 总量！
要提供工艺来源杂质研究分析内容 要提供辅料来源杂质研究分析内容 要提供降解杂质研究分析内容 要提供杂质谱比较研究分析内容 要对所有超鉴定限杂质进行研究 要对特殊毒性杂质进行研究
展现创建思路 展现摸索过程 展现细节钻研
新方法
分析方法确定资料
原方法优缺点 新旧异同点 提供比较值
改方法
小案例揭示通病
溶液的颜色： 中国药典采用标准比色液法， 欧洲药典和日本药局方采用UV 吸光度法。经比较，我们选用 了标准比色液法，规定溶液颜 色不得深于黄色或黄绿色3号。 经检验，3批样品均符合规定。
修改建议
设计实验研究-筛选优化
溶液稳定性的考察： 溶液浓度：0.12g/ml，水 考察方式：目视与UV吸光值 考察时间：5分钟，10分钟，20分钟，30分钟，2小时，4小时 考察结果：溶液在30分钟内稳定
修改建议
设计实验研究-筛选优化
备选方法 ：HPLC（全波长检测，在可见光区）
ChP标准比色液法（包括目视与色差计法） UV法 （EP 430nm，JP400nm ）
关键词：
真实；全面；逻辑；规范；换位思考！
抓大也不能放小，正确还得讲究！
完美资料什么样？
完整 规范
完美
资料
清晰
方便
让
乱人 晕 的 乱
错
无法忍的错
常见 问题
没法懂的浅
浅
不
缺Hale Waihona Puke 能评 的 缺问题与后果
重大错误与缺失 多处错误与缺失
少错误小缺失
退审
发补
讨论的主要内容
1
申报资料必须提供哪些主要内容？
高分子量杂质 原标准采用填充柱测定，色谱峰扩散现象较为严重，不能
准确积分灵敏测定，使得结果严重偏低，三批样品用此法 测定的结果为0.2%、0.2和0.3%，现参考《中国药典》 2010年版头孢地嗪钠高分子量测定方法，并经摸索优化， 将其改用TSK柱测定，使峰型大大改善，经方法学验证比 较，检出灵敏度、重现性和专属性均较原方法显著提高， 但三批样品的测定结果分别变为0.8%，0.6%和0.9%，约 为原来的3～4倍，故拟定标准将限度由原标准的0.5%相应 调整为1.5%。
缺
空穴来风晴天响雷 不要问我从哪里来 想说信你都困难！
缺依据 少过程 无图谱
限度改变的理由更是弱项
实例：高分子杂质检查 原标准采用填充柱测定，现改为TSK柱， 经测定，三批样品检测结果分别为0.8%， 0.6%和0.9%，故限度由0.5%改为1.5%
提原因-原方法不适用
填充柱测定高分子杂质图谱
量不得过3.0%”。3批样品均符合规定。 比旋度例子
问题？？？
1：为什么采用减压干燥法？ 2：为什么用五氧化二磷作为干
燥剂？ 3：为什么是80℃而不是常规
60℃ ？ 4：为什么是3小时而不是常规
的干燥至恒重？ 5：为何限度订为3.0%？ ???？？？？
选择方法制订限度依据不足
-小项目揭示通病
所缺内容
研究显色物质与色号关联度，确定检测灵敏度? 色差值？
选择方法制订限度依据不足
-小项目揭示通病
干燥失重拟定标准：
取本品，以五氧化二磷为干燥剂，80℃减 压干燥3小时，减失重量不得过3.0%
质量研究资料表述：采用药典常规减压
干燥方法， 3批样品测定结果为1.8%、 1.9%、1.6%，故拟定标准规定为“减失重
原料药供应商审计报告 –新申报的必须有！
3
处方研究
处方研究容易遗漏的内容
1. 原研处方与现处方的比较表 2. 改动的理由
专利障碍？购买渠道障碍？性能改善？ 从功能性、安全性、稳定性、相容性、成本等方面
综合说明，要用实验数据证明变更的可行性 举例：非水溶剂注射液，变更助溶剂