第十章药物制剂的稳定性考纲要点考点精粹一、概述(一)稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性就是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度与程度,就是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1、药物制剂稳定性研究的意义在于:①保证药品质量,作到安全、有效、稳定;②用于指导新药及其剂型的研制开发;③减少损失,创造经济效益。
2、药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备与保存期间可能发生的物理化学变化,②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间,即有效期。
3、药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理与生物学三个方面。
⑴化学稳定性:药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
⑵物理稳定性:主要指制剂的物理性能发生变化,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等。
⑶生物学稳定性:一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。
(二)制剂中药物的化学降解途径水解与氧化就是药物降解的两个主要途径,其她如异构化、聚合、脱羧等反应,在某些药物中也有发生。
一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。
表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。
表10-1 药物的化学降解途径及典型药物1、水解反应:属于这类降解的药物主要有酯类(含内酯)、酰胺类(含内酰胺)等。
水解反应规律符合一级或伪一级反应。
⑴酯类药物:盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。
⑵酰胺类药物:氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。
2、氧化反应:药物的氧化作用与其化学结构有关,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。
一般为自氧化反应(链反应过程),影响因素较多,如:光、氧、金属离子等。
⑴酚类:肾上腺素、左旋多巴、不啡、去水不啡、水杨酸钠⑵烯醇类:维生素C⑶其它类:磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪3、其她降解途径⑴异构化:异构化一般分光学异构化与几何异构化。
通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。
如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。
⑵聚合:氨苄青霉素(聚合后易诱发过敏)。
⑶脱羧:对氨基水杨酸钠二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物制剂的稳定性与多种因素有关,主要可以分为处方因素与外界因素两个方面,如表10-2所示。
表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法(三)药物制剂稳定化的其她方法1、改进药物剂型与生产工艺(1)制成固体剂型(2)制成微囊或包合物(3)采用直接压片或包衣工艺2、制成难溶性盐3、加入干燥剂及改善包装三、固体药物制剂的稳定性(一)固体药物制剂稳定性的一般特点药物的固体制剂一般会较水溶液稳定,但药物在固体状态时发生化学反应,反应机制一般比溶液状态复杂,影响反应速度的因素也比较多。
固体药物制剂一般具有以下特点:①一般属于多相反应(气、液、固)在不同相间发生不同类别的反应。
②降解速度慢,要求分析方法精确。
③降解反应一般始于固体表面,造成表里变化不均一。
④固体制剂的均匀性较液体差。
⑤药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。
(二)固体制剂稳定性的影响因素1、固体制剂的晶型变化与稳定性的关系:(1)同一药物有不同的晶型,不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同;(2)制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。
2、固体药物制剂的吸湿:(1)微量的水分均可加速药物的降解;(2)药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等;(3)应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH 以下,包装应注意防湿。
3、固体制剂间的相互作用药物与药物、药物与辅料之间配伍,各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。
四、药物稳定性试验内容与方法稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用原料药与制剂处方筛选时稳定性的考察,用一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用三批供试品进行;（一）影响因素试验1.目的探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
2、实验条件:高温试验60℃,强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%(二)加速试验1、目的预测药物稳定性,为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。
2、实验条件一般为温度40±2℃、相对湿度为75±5%、放置 6 个月(三)长期试验1、目的为制定药物有效期提供依据。
2、实验条件室温25±2℃,相对湿度为60±10% 留样考查,三年(四)有效期计算常用方法:经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量,C—t②lgC-t回归得直线方程,斜率m=-k/2、303得该温度下的反应速度常数k③根据Arrhenius公式:lgk = -E/(2、303RT) + lg A;lgk--1/T回归得直线方程,求得E、lg A④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0、9 = 0、1054/k25(为暂定有效期)试题解析▼ 最佳选择题1.既能影响易水解药物的稳定性,又与药物氧化反应有密切关系的就是A、pHB、广义的酸碱催化C、溶剂D、离子强度E、空气【解析】答案[A],药物溶液的pH可影响药物的水解与氧化反应。
大多数酯类与酰胺类药物,其水解速度主要由pH决定。
溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。
药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位,一般易氧化的药物在pH低时,比较稳定。
如不啡在pH=4 稳定,在pH=5、5～7、0之间反应速度迅速增加。
▼ 多项选择题2、以下对于药物稳定性的叙述中,错误的就是A、易水解的药物,加入表面活性剂都能使稳定性增加B、在制剂处方中,加入电解质或盐所带入的离子,均可增加药物的水解速度C、需通过试验,正确选用表面活性剂,使药物稳定D、聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解E、滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快【解析】答案[ABE] ,在制剂的处方因素中,表面活性剂的加入并不总就是利于药物的稳定,如吐温-80可使维生素D的稳定性下降,所以A错,C对;制剂处方中往往需要加入一些无机盐,如加入电解质调节等渗,加入抗氧剂防止氧化,加入缓冲剂调节pH 值等,这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变,但并不绝对,所以B错;在处方中辅料的影响中,硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解的促进作用为常考点,但注意不就是滑石粉。
所以E错;聚乙二醇对于氢化可的松药物的分解能起到促进作用,所以D对。
因此本题中ABE为错误说法。
章节回顾本章节在每年的考试中占3分左右,重点内容有药物的化学降解途径及典型药物,影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,药物稳定性的实验方法。
第十四章靶向制剂考纲要点考点精粹一、概述(一)靶向制剂的特点与分类1、靶向制剂的概念靶向制剂也称靶向给药系统(TDDS),就是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
2、特点①可选择性地把药物输送到病变部位或体内的某一个特定部位;②使具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间;③药物在体内的分布依赖于载体的理化性质,而较少依赖于药物的性质。
因此靶向制剂可提高药物的治疗效果,降低不良反应,提高药物的安全性及病人的顺应性。
3、分类⑴按靶向达到的部位:①一级靶向:到达特定的靶组织或靶器官;②二级靶向:到达特定的靶细胞;③三级靶向:到达细胞内的某些特定的靶点。
⑵按作用方式:①被动靶向制剂:即自然靶向制剂,这就是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。
被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小, 小于100nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓;小于3μm 时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取;大于7μm 的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留,被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
微粒的表面性质对分布起重要作用。
②主动靶向:用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。
一类就是因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合,或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因,能够避免巨噬细胞的摄取,防止在肝内浓集,从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位;另一类主动靶向制剂,系将药物修饰成前体药物,输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
③物理化学靶向制剂:就是用物理与化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂。
(二)靶向性评价评价制剂的靶向性主要有三个参数1、相对摄取率re:re=(AUCi)p/(AUCi)s (14-1)式中AUCi表示第i 个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积;p、s 分别表示试验药物制剂与药物溶液。
re＞1 表示有靶向性,re＜1 则无靶向性。
2、靶向效率te:te=(AUCi)靶/(AUCi)非靶(14-2)式中te 表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性,te e＞1 表示对器官有选择性,te 值越大,选择性越强。
3、峰浓度比Ce:Ce=(Cmax)p/(Cmax)s (14-3)峰浓度比Ce 值越大,表示改变分布的效果越明显。
二、被动靶向制剂(一)脂质体脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊,也称为类脂小球或液晶微囊。
1、脂质体的组成与特点⑴组成:以磷脂为膜材,并加入胆固醇等附加剂组成的⑵特点:①脂质体可包封脂溶性或水溶性药物;②具有靶向性与淋巴定向性;③缓释性:使药物在体内缓慢释放,从而延长药物的作用时间;④细胞亲与性与组织相容性;⑤改变药物分布,降低药物的毒性;⑥提高药物的稳定性。
2、脂质体的重要理化性质:(1)相变温度当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列,从而引起一系列变化。
如膜厚度减小,流动性增加,产生由胶晶态(固态)向液晶态的转变等,其转变温度称为相变温度。
脂质体的相变温度取决于磷脂的种类。
(2)荷电性脂质体的荷电性与制备脂质体的材料的带电性有关。
含酸性脂质如磷脂酸(PA)与磷脂酰丝氨酸(PS)等的脂质体荷负电,含碱性(氨基)脂质如十八胺等的脂质体荷正电,不含离子的脂质体显电中性。
脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。
(3)膜的通透性脂质体膜为半通透性膜。
不同离子、分子跨越膜的速率极大不同。
大多数物质在体系在达到相变温度时通透性最大。
(4)膜的流动性在相变温度时,脂质体膜的流动性增加,被包裹的药物具有最大的释放速度。