实验一 阿司匹林（Aspirin ）的合成一、目的要求1. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。

2. 掌握酯化反应的原理及基本操作。

3. 进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。

4. 了解阿司匹林中杂质的来源及鉴别方法。

二、实验原理早在1875年就已发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道的刺激性较大。

1898年德国Bayer 公司的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低，临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。

近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点135~140°C ，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：OHCOOHOAcCOOHAc 2O85°C-95°CHOAc三、实验方法（一）化学试剂规格及用量原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 药用 10g 0.075 1 醋酐 CP 25mL 0.25 3.3 蒸馏水 适量 乙酸乙酯 CP 10-15mL 浓硫酸CP25滴（二）实验操作1. 酯化反应于100mL的三口瓶中，放入水杨酸10.0 g，醋酐25.0 mL，然后用滴管加入浓硫酸，磁力搅拌使水杨酸溶解，油浴加热至85-95°C，维持温度10min。

然后移去热源，使其冷却至室温。

缓慢加入50mL蒸馏水以破环过量的醋酐，然后将其缓慢地倒入200mL蒸馏水中，并将该溶液放入冰浴中冷却。

待冷却充分后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。

2. 纯化处理阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液125 mL，搅拌到没有二氧化碳气体放出为止，滤除不溶的固体并用少量水洗涤。

另取150 mL烧杯一只，放入浓盐酸17.5 mL和水50 mL，将得到的滤液慢慢地分几次到入烧杯中，边倒边搅拌。

阿司匹林从溶液中析出。

将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体并用冷水洗涤，抽紧压干固体，得到阿司匹林粗品。

3. 精制将所得的阿司匹林放入50 mL锥形瓶中，加入少量的热的乙酸乙酯，在蒸气浴上缓缓的加热直至固体溶解，冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林精品。

（三）水杨酸限量检查取两支干净试管，分别放入少量的水杨酸和阿司匹林精品。

放入1 mL乙醇溶解后，分别在每支试管中加入几滴10%三氯化铁溶液，盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。

（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

四、思考题1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？2. 通过查阅文献列举出5种制备阿司匹林的催化剂。

3. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？5. 药典中规定，成品阿司匹林中要检测水杨酸的量，为什么？本实验中采用什么方法测定水杨酸？原理如何？实验二 苯乐来 (Benorylate) 的合成一、目的要求1. 掌握Schotten-Baumann 酯化反应的原理及基本操作。

2. 熟悉反应中产生有害气体的吸收方法，学习无水操作的技能。

3. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

二、实验原理由于阿司匹林结构中有游离的羧基（pK a 3.49），在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血，为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能团羧基和邻位酚羟基进行结构修饰。

扑炎痛为一种新型的解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛的功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。

适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。

mp.174~178°C ，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路线如下：O OO OHNOCOOH OCOCH 3HONHCOCHSOCl 2COCl OCOCH 3SO NaOH 2NaONHCOCH 3COCl OCOCH 3HONHCOCH 3DMF三、 实验方法（一）化学试剂规格及用量原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g 0.05 1氯化亚砜CP 7mL 0.05 1二甲基甲酰胺CP 1滴扑热息痛药用8.6g 0.57 1.13氢氧化钠CP 3.3g 0.078 1.55丙酮AR 6mL（二）实验操作1. 乙酰水杨酰氯的制备在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）的100 mL三口烧瓶中，加入沸石，阿司匹林9g，氯化亚砜7mL，滴加DMF1滴，置油浴上缓慢加热，约在50分钟左右升至75°C，于70-75°C继续搅拌3小时至无气体逸出。

反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜后，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 mL，混匀密封备用。

2. 苯乐来的制备另在有装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三口瓶中，加入扑热息痛8.6 g，水50 mL，搅拌并于10-15°C缓慢加入氢氧化钠液18 mL（3.3 g氢氧化钠加入到18 mL水中），降温至8-12°C，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液（约20分钟滴毕），调节pH 9-10，于20-25°C搅拌1.5-2小时。

反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。

3. 精制取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入10倍量（W/V）95%乙醇重结晶，加热溶解。

稍冷，加入活性炭脱色（用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热过滤。

将滤液转移至烧瓶中，自然冷却，待结晶完全析出后抽滤，压干。

计算收率。

（三）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

四、思考题1. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？应注意哪些事项？2.苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。

实验三 硝苯地平的合成一、目的要求1. 通过硝苯地平的合成，进一步掌握二氢吡啶钙离子拮抗剂类药物的结构特 点及药学性质。

2. 学习环合反应的机理、特点及在二氢吡啶钙离子拮抗剂合成中的应用。

二、实验原理硝苯地平于1969年由德国拜耳公司研制成功，是第一个二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，1975年用于治疗冠心病、心绞痛，并取得了令人满意的疗效，迄今仍是治疗心绞痛的主要药物之一。

1980年开始用于治疗高血压以来，也取得了显著疗效，为钙离子拮抗剂作为基本降压药奠定了基础，也为研制新一代钙离子拮抗剂立下了汗马功劳。

硝苯地平化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯，结构式如下：NHNO 2H 3COOCCOOCH 3CH 3CH 3本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.171-175℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。

合成路线如下：N HNO 2H 3COOCCOOCH 3CH 33CHOCH COCH COOCH NH 4OH2三、实验方法（一）化学试剂规格及用量原料名称规格用量摩尔数摩尔比邻硝基苯甲醛CP 5.0g 0.033mol 1乙酰乙酸甲酯CP 8 mL 0.074mol 2.24甲醇氨饱和溶液新鲜制备30 mL（二）实验操作1. 硝苯地平的制备在装有球型冷凝器100 mL圆底烧瓶中，依次加入邻硝基苯甲醛5 g、乙酰乙酸甲酯8 mL、甲醇氨饱和溶液30 mL及沸石一粒，油浴加热回流5 h，然后改为蒸馏装置，蒸出甲醇至有结晶析出为止，抽滤，结晶用95% 乙醇20 mL洗涤，压干，得黄色结晶性粉末，干燥，称重，计算收率。

2. 精制粗品以95% 乙醇（5 mL / g）重结晶，干燥，称重，计算收率。

（三）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

附注：甲醇氨饱和溶液应新鲜配制(每100mL甲醇吸收氨气大约10-12g)。

四、思考题1. 解释三组分环合反应的机理以及三组分环合反应在药物化学中的应用。

2. 写出硝苯地平光照后产物的结构式。

实验四苯佐卡因（Benzocaine）的合成一、目的要求1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

3. 掌握碱溶酸析、重结晶等固体提纯方法。

二、实验原理苯佐卡因（阿奈司台辛）为局部麻醉药，因不溶于水，故不能作浸润麻醉等。

多配成5%～10%软膏或撒布剂用于创伤、烧伤、皮肤擦裂等以止痛止痒。

苯佐卡因白色结晶粉末；无臭，味微苦，随后有麻痺感；遇光色渐变黄；熔点为88-90°C；在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中极微溶解，在稀酸中溶解。

苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，合成路线如下：CH324 H2SO2Na2SO4Cr2(SO4)3H2O COOH2H2SO4C2H5OHCOOC2H52H2OCOOC2H52Fe H2OCOOC2H52Fe3O4 NaCr2O7三、实验方法（一）化学试剂规格及用量原料名称规格用量摩尔数摩尔比对硝基甲苯AR 8.0g 0.058 1重铬酸钠CP 21.8g 0.078 1.35高锰酸钾AR 0.02g Cat氢氧化钠溶液5% 70mL浓硫酸AR 31mL 0.58 10硫酸溶液5% 35mL硫酸溶液15% 50mL（二）实验操作1. 对硝基苯甲酸的制备在装有搅拌器、滴液漏斗和回流管的250mL的三口烧瓶中，加入重铬酸钠21.8g，水40mL，开动搅拌，待重铬酸钾溶解后，加入8.0g对硝基甲苯，搅拌下缓慢滴加31 mL的浓硫酸（约30min滴完），然后加热回流60-90 min；之后冷却，将反应液加入到70mL的冰水中，静置0.5h，过滤，滤渣用45mL水分洗三次得粗产品。

将上述粗产品转移到烧杯中，加入5%硫酸35mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液70mL中，在50°C左右抽滤，冷却，在充分搅拌下将滤液慢慢加入到15%硫酸50mL中，抽滤，干燥，得到淡黄色产品，TLC检测纯度，测定熔点。

2. 对硝基苯甲酸乙酯的制备在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6.0 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，加入2粒沸石，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100-120°C）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至研钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL （由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。