尤其是Corey对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设 计作出较大的贡献。
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
a-合成子 a0 a1 a2 a3
Ra
例子
MeS -CN -CH2CHO -C CNH2 Me+PMe2 Me2C+OH + CH2COMe +CH2CH=COOR
Me+
等价试剂
MeSH
KCN
CH3CHO LiC CNH2 MeLi
Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
CH3
H3C( d )O
～ H3C
OH
( a)
H3C
H3C CH3
-
H3C O
+
H3C＋ H
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 计划安排：
理论课每章3-4节，4节习题课或机动课
实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成 实验二：对乙酰氨基酚的制备 实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备
（4）与“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负 电荷的杂原子，称为“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。
（二）、自由基合成子——称为“r-合成子”
（三）、周环反应合成子——称为e-合成子”
表8-1 不同类型合成子及其等价试剂
合成子类型
d-合成子 d0 d1 d2 d3 Rd
是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思 路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。
有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合成 工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”
艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。
Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、 Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。
一、常用术语 1、靶分子（target molecule）及其变换
靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体
（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）
如：靶份子
中间体1
中间体2
中间体3
（主要反应条件1） （主要反应条件2）
……..
原料
例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成设计：
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
《药物合成反应》课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。
《药物合成反应》课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。
表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 单基 团 切断
(a)
～ H3C OH
H3C( d )
H3C ＋ OH
H
+
- C2H5
CH 3CHO
+
C2H5MgBr
retro-Grignard transform (1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
《药物合成反应》课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方 法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。
二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演 绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造 性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机 反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全 合成已经有很大的进展。
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科
官能团
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ”