D3 ;然后在肾脏通过 1α2羟化酶的作用生成活性形式 的 1, 252羟 维 生 素 D3 [ 1, 252dihydroxyvitam in D3 , 1, 252(OH ) 2 D3 ]。此外 , 1, 252(OH ) 2 D3 也可由胎盘 和巨噬细胞等合成 。在 242羟化酶的作用下 , 252OH 2
维生素 D 的基因效应是通过 VDR介导的 , 1, 252 (OH ) 2 D3 很容易通过细胞膜并且通过活化的 VDR 发挥它们的基因组作用 ,与配体结合的 VDR 产生了 构象的改变 ,继之与视网膜 X受体 ( retinoid X recep2 tor, RXR )结合形成异二聚体 ,这个 VDR 2RXR 复合物 结合维生素 D 反应元件 , 后者位于靶基因的 5′端 上 [ 6 ] 。此后 , 协同抑制子蛋白从 VDR 表面释放 出 来 ,允许协同激活子蛋白进入发生相互作用 ,因此激 活靶基因的转录 。就其与糖尿病的关系而言 ,经典 的维生素 D 反应元件和其他的反应位点 ,在 β细胞 和整个免疫调节中发挥重要作用的细胞因子和转录
与免疫二者之间起着重要的桥梁作用 ,本文从免疫 调节钙磷代谢方面的作用 , 而当其浓度达到 10 - 10
学角度综述和探讨维生素 D 与糖尿病的关系 。
mol/L (超过生理浓度 100～1 000 倍 )时可发挥它的
1 维生素 D 的来源 、转化与排泄 [ 2 ]
抗炎和 免疫 调 节 作 用 , 而 这 两 个 作 用 都 与 糖 尿 病
· cal Recap itulate, Jul 2008, Vol. 14, No. 14
维生素 D 及其活性形式 1 , 252二羟维生素 D 3 与糖尿病的关系
余 静 1 ,高志红 2
(1. 天津港口医院内科 ,天津 300456; 2. 天津医科大学总医院内分泌科 ,天津 300052) 中图分类号 : R587. 1 文献标识码 : A 文章编号 : 100622084 (2008) 1422292203
VDR 是受配体激活的转录因子的核受体超家族 的一员 ,这个家族还包括甲状腺激素受体 、视网膜视 黄酸受体和过氧化物酶体增殖物激活受体 [ 7 ] 。在人 类 , VDR 基因编码位于第 12 号染色体长臂的 12 区 上 ,并且显示具有广泛的多态性 ,包括在外显子 2 上 的 Fok I多态性 ,在外显子 8 ～9 的内含子上的 B sm I 和 Apa I基因的变化 ,以及在外显子 9上的 Taq I限制 性片段长度的多态性 ,在 3未’ 转换的区域上单核苷酸 (A ) n重复的多态性 ,这几种基因型是 VDR 基因的 组成部分 ,在不同种族的人群间存在差异 。在北京 汉族人口 VDR多态性与 1型糖尿病的易感性的研究 中发现 , VDR B sm I基因多态性与 1型糖尿病的发生 有关 [ 8 ] ; O h等 [ 9 ] 研究 VDR 基因多态性与社区老年 人 2 型糖尿病的易感性方面的关系时发现 , Apa I多 态性与空腹血糖升高相关 ;另一项研究表明 ,轻体力 劳动的青年男性的空腹血糖升高与 B sm I多态性有 关 [ 10 ] ;国内近年来的研究表明 , VDR Taq I基因多态 性与糖尿病视网膜病变有关 [ 11 ] ;但是直到目前为止 , 对于这些相关性没有一个确切的解释 。
在 VDR。 1, 252(OH ) 2 D3 的经典作
众所周知 ,糖尿病的发病率逐年增加 ,越来越多 用是 1, 252(OH ) 2D3 可促进小肠黏膜上皮细胞对钙 、
的证据显示糖尿病与免疫因素密切相关 ,近年发现 磷的吸收升高血钙 ,增加血磷 ;可动员骨钙入血和促
细胞因子介导的 β细胞炎性损害和 T细胞分化异 进钙在骨中的沉积 ,并可增强甲状旁腺激素对骨的
1, 252(OH ) 2D3 在 免 疫 系 统 的 作 用 分 为 两 方
式发挥作用 : 包括矿物质体内平衡 、骨代谢 、维生素 面 [6 ] :一方面 ,在免疫刺激下免疫系统的巨噬细胞和
D3 分解代谢 、免疫调节 、细胞增殖和分化 、受体自身 树突状细胞可以强有力地调节 1, 252(OH ) 2 D3 的分
腺 、肾上腺 、胰腺 、垂体上也存
tokine, which is beyond the traditioal role of modulating the metabolism of calcium and phosphorus. Key words:D iabetes; V itam in D; 1, 252dihydroxyvitam in D3
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医学综述 2008年 7月第 14卷第 14期 Medical Recap itulate, Jul 2008, Vol. 14, No. 14
80% ,而在维生素 D 缺乏的儿童中 1 型糖尿病的危 险增加 200% [ 12 ] ;在另一项研究中 ,维生素 D 缺乏增 加胰岛素抵抗 ,减少胰岛素的产生 ,并与代谢综合征 相关 [ 13 ] ;还有一项研究显示 ,每日服用 1200 mg钙和 800 IU 维生素 D ,与每日摄入钙不足 600 mg和维生 素 D 不足 400 IU 相比 ,前者可使 2型糖尿病的危险 降低 33% [ 14 ] 。
最近 , Cashman[ 15 ]的研究证实 , 在成人血清 252 OH 2D3 水平 < 50 nmol/L 时 ,可以导致多种慢性病 , 包括高血压 、心血管疾病 、糖尿病和一些自身免疫性
疾病 。
5 1, 252( O H) 2 D3 与 1型糖尿病的关系 5. 1 1, 252(OH ) 2 D3 的免疫调节作用 1 型糖尿病 是 T细胞介导的自身免疫性疾病 ,病理表现为非特 异性胰岛炎的发生 ,遗传易感因素和环境因素相互 作用致使辅助性 T淋巴细胞 Th1 / Th2功能失调 ( Th1 功能亢进 , Th2 功能相对减弱 ) 与其发病有关 。而 Th1型细胞因子肿瘤坏死因子 α和干扰素 γ可促进 炎性细胞 (巨噬细胞 、中性粒细胞 )和胰岛细胞大量
hong2. ( 1. M ed ical D epa rm ent, T ian jin Port Hospital, T ian jin 300456, Ch ina; 2. Endocrim ina l D epart2 m ent, Tian jin General Hospita l A ffilia ted to Tianjin M edical U nversity, T ian jin 300052, Ch ina)
常 ,是糖尿病发生 、发展的关键环节 [1 ] 。在胰岛 β细 作用 ; 可促进肾小管对钙和磷的重吸收 ,尿中钙 、磷
胞和机体免疫细胞中同时发现维生素 D 受体 ( vita2 排出减少 。
m in D recep tor, VDR ) ,显示维生素 D 可能在糖尿病
1, 252(OH ) 2 D3 在生理浓度时发挥的是经典的
统 、免疫系统 、呼吸系统等 ,内
Abstract: The etiology of diabetes is under investigation, it has been found recently that vitam in D 分 泌 系 统 的 甲 状 腺 、甲 状 旁
and its activated form of dihydroxyvitam in D3 still have critical effect in the occurence and development of diabetes through stimulating the serection of insulin and inhibiting the apop tosis ofβ cellsmediated by cy2
来源于动物性食物中所含的维生素 D3 (胆骨化 醇 ) ,来源于植物性食物的维生素 D2 (麦角骨化醇 ) , 以及太阳紫外线 β射线穿透皮肤将其中的 72脱氢胆
有关 [ 4 ] 。 1, 252(OH ) 2 D3对多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的
抑制作用是其发挥抗炎作用的基础 。M abley等 [ 5 ]研
成形细胞内经紫外线照射引起的多聚二磷酸腺苷核
糖聚合 酶 激 活 可 以 被 维 生 素 D、72脱 氢 胆 固 醇 或 1, 252(OH ) 2 D3 抑制 。细胞色素 P450 (维生素 D 转 变为活性形式所需的 252羟化酶和 1α2羟化酶均属细
D3和 1, 252(OH ) 2D3 代谢为水溶性的无生物活性的 维生素 D3 223羧酸 ,并经胆汁排泄出体外 。 2 1, 252( O H) 2D3 的生物学作用
固醇迅速转化成维生素 D3 ,统称为维生素 D。维生 究表明 ,在糖尿病 、关节炎和炎性肠病等疾病中 ,多 素 D必须经过两次转化才成为具有活性的维生素 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂作为抗炎剂已经证
D。首先 ,在肝脏通过 252羟化酶的作用形成 252OH 2 实是有效的 。在他们设计的试验中 ,人类皮肤角质
调节等 。VDR 的分布十分广 泛 , 用 示 踪 剂 标 记 的 1, 252 (OH ) 2 D3 检测发现 ,在许多靶 组织 中 存 在 VDR , 如 消 化 系
The Rela tion sh ip Between D iabetes w ith V itm in D and D ihydroxyv itam in D3 YU J ing1 , GAO Z hi2 统 、心血 管 系 统 、中 枢 神 经 系
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泌 ,因为这些细胞具有 1, 252(OH ) 2 D3 合成所必需的 酶 ———1α2羟化酶 , 它的 表达 主要 受免 疫 信 号 的 调 节 ;另一方面 , 1, 252(OH ) 2 D3 对抗原表达和 T细胞 增殖和细胞因子的释放有抑制作用 ,这一免疫反应 是通过 VDR促成的 。 3 VD R及其与糖尿病的关系