遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识（最全版）前言自1990年和1995年分别发现心肌病和离子通道病第一个致病基因以来，对疑有遗传性心脏疾病的基因检测经历了从基础研究到临床应用的发展过程。

目前，离子通道病或心肌病的基因检测在国外临床上主要用于辅助诊断，国内尚未用于临床。

其发展成熟需要临床医生对遗传知识的理解或与遗传学专家的联合攻关。

对临床医生来说，目前首先要回答的问题是：心脏离子通道病与心肌病基因检测的临床意义是什么？基因分析在这类疾病危险分层中的价值如何？何时需要进行家族成员基因筛查？如何根据基因筛查结果进行干预和治疗？就这些学术问题，目前观点尚不统一。

2011年，美国心律学会/欧洲心脏节律学会组织国际上遗传性心律失常和心肌病遗传学研究的著名专家，根据自身经验和文献回顾，发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》[1],阐述基因检测在遗传性心脏离子通道病与心肌病中的作用，重点评估基因检测对13种心脏疾病的价值及基因检测结果对诊断、预后和治疗的影响。

基于基因检测结果所产生的影响程度不同，该共识主要对长QT综合征(LQTS)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)等进行了探讨，对体外受精胚胎种植前基因检测的可行性未给出明确建议，有待于将来进一步探索。

先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在致病基因提供了金标准。

因此，对家族成员进行特定突变检测，具有诊断、治疗及预后判断的意义。

基因检测阴性的家族成员可以排外该疾病，基因检测阳性可以早期诊断尚无临床表现的家族成员，对预防与治疗更有价值。

对于无临床表现的家庭成员，进行基因检测的年龄和意义需根据不同疾病而定。

但是，不管基因检测结果如何，对疾病的治疗不能仅依赖于基因检测结果，而更应该基于全面综合的临床评估。

本中国专家共识(简称专家共识)是在中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会的倡议下，由国内从事该领域研究的专家们参照国际指南并结合我国在该领域的研究成果共同撰写而成。

共识中的国内资料主要来自国内文献或相关注册研究的随访结果。

基因检测推荐原则参照美国心脏协会/美国心脏病学学会/欧洲心脏节律学会指南标准，标识了本专家共识的推荐类别和证据水平。

推荐类别：Ⅰ类(推荐)为已发现遗传性心脏离子通道病及心肌病先证者基因突变，且发现基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择；Ⅱa类(可能有益)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱb类(可以考虑)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难以获得阳性结果；Ⅲ类(不推荐)指对可疑遗传性心脏离子通道病与心肌病的诊断与评估，其基因检测结果不能够提供任何益处甚至可能有害。

所有推荐为C级证据。

专家共识一般建议如下。

1．建议所有遗传性心脏离子通道病与心肌病患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和(或)基因检测的风险、获益和可行性。

2．治疗决策不能只依赖于基因检测结果而应基于全面的临床评估。

3．对离子通道病和心肌病的遗传评估和家族成员管理，包括咨询、基因检测和结果分析，需在有经验的医学中心进行。

LQTS基因检测一、定义LQTS患者心脏结构正常，表现为QT间期延长和T波异常，心律失常发作时多呈典型的尖端扭转型室性心动过速(TdP)，易发晕厥和心原性猝死(SCD)。

多数LQTS先证者的静息12导联心电图有QT间期延长；但也有10%～40%的患者静息时QT间期正常，称之为"QT间期正常"或"隐匿型"LQTS[2]。

除了须对心电图机给出QTc值进行手工复核外，有必要仔细观察T波和U波形态以捕捉一些存在LQTS的细微线索。

运动试验、儿茶酚胺激发试验以及Holter动态心电图有助于提高诊断的敏感性。

以往建立起来的临床诊断评分体系仍然适用。

LQTS的患病率约为1/2500，但由于其临床表现的多样性，可以终身无症状或在婴儿期就发生猝死，LQTS 患病率可能被严重低估。

男性多在青春期之前、女性多在青春期之后出现临床症状，不予治疗的有症状患者10年病死率可达50%[3]。

二、国内外研究状况目前已发现13个LQTS致病基因[4,5,6,7,8,9]。

其中KCNQ1(LQT1)[10]、KCNH2 (LQT2)[11]及SCN5A(LQT3)[12]为常见的致病基因，约占遗传性LQTS患者的75%；如果加上KCNQ1和KCNH2拷贝数变异/基因重排检测手段后，这个值可达80%；其他4～13型LQTS 仅约占5%。

所以本指南内容主要涉及LQT1～3型。

即使检测所有已知13个基因，阴性率仍为15%～20%。

散发(或新发)突变的发生率小于5%～10%。

估计同时有耳聋表型的Jervell与Lange－Nielsen综合征患者的患病率约为百万分之一。

所有一级亲属(父母、兄弟姊妹、子女)应进行特定突变基因检测。

如果基因检测、病史以及12导联心电图均为阴性，可以排外LQTS。

药物诱发的LQTS基因检测的作用与价值需要个体化考虑。

约10%～20%的患者存在LQTS致病基因突变，而在对照组为4%(即"意义不明的变异")。

药物诱发TdP的先证者应该考虑基因检测，对其一级亲属推荐12导联心电图筛查。

与LQTS有关的新生儿猝死综合征(SIDS)以及尸检阴性的未预测猝死(SUDS)的基因检测，将在尸体遗传检测部分讨论。

我国于20世纪60年代末至70年代已有LQTS的病例报告及家系分析。

最近10年，我国LQTS研究紧随国际研究进展，在临床诊治、基因筛查方面取得了长足的进步。

已公开发表的特异基因突变点42个，包括KCNQ1上17个、KCNH2上19个、SCN5A上4个、KCNE1上1个、KCNJ5上1个[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]。

三、基因检测意义1．诊断意义：基于病史、家族史、T波形态、运动或儿茶酚胺激发试验等情况而被心脏病专家怀疑LQTS的患者，均建议进行基因检测。

只有晕厥史的患者，未经咨询心脏专科医生不应进行LQTS基因检测，也不应该作为参加竞技运动之前的筛查或者作为普遍筛查的手段。

如果患者有运动诱发的心脏事件，QTc轻度延长或静息时正常(通常<460 ms)，运动引起多形性室性早搏，应考虑与儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)或Andersen－Tawil综合征(LQT7型)相鉴别。

对那些排除了电解质紊乱、药物因素、心脏肥大、传导阻滞、糖尿病等因素后，心电图上明确诊断QT延长者(青春期前的孩子QTc≥480 ms 或成人QTc≥500 ms)，即使没有症状，也建议进行基因检测。

对那些12导联心电图上(不是24 h QTc最大值)QTc≥460 ms的青少年或者QTc≥480 ms的成人可以考虑进行基因检测。

这些QTc值是人为设定的，高于美国心脏协会/美国心脏病学学会/美国心律学会指南中规定的男性QTc≥450 ms、女性QTc≥460 ms的标准。

对2～4周婴儿，QTc≥470 ms者基因检测的阳性率为50%。

先证者筛查出特定突变后，不管有无临床表型，其一级亲属均应进行该突变的检查。

只有基因检测阴性才能排除LQTS，单纯QTc正常不能排除LQTS。

如果基因筛查阴性，但QTc延长，应重复基因筛查或在更广泛的致病基因上进行筛查。

2．预后判断意义：基因型－表型关系研究发现，LQT1～3型均有基因型特异的心电图特征、触发因素、自然病史以及基因型特异的药物治疗反应。

基因筛查结果已经和传统的危险因素如性别、首次发病年龄、静息QTc值、晕厥史等一并成为独立的危险预测因素。

与常见的钾通道功能丧失LQT亚型(LQT1～2)相比，LQT3型患者有更高的病死率。

对LQT1和LQT2两个亚型而言，突变发生在通道蛋白上的某些特定位置与QTc>500 ms一样，也是独立的危险因素。

3．治疗的意义：β受体阻滞剂是多数LQTS患者的一线治疗。

在3种主要亚型中，β受体阻滞剂对LQT1最有效，对LQT2中等有效；而对于LQT3，普萘洛尔加上美西律或氟卡尼或雷诺嗪可能是首选。

治疗决策不能单纯基于基因型，也不能只依据某个特定致病突变，尤其是给一个无症状的LQT3患者安装埋藏式心脏自动复律除颤器(ICD)的决定必须考虑包括基因型之外的危险因素。

四、专家共识建议1．以下情况推荐进行LQT 1～3(KCNQ1、KCNH2、SCN5A)的基因检测：基于病史、家族史及心电图表型[静息12导联心电图和(或)运动或儿茶酚胺应激试验]被心脏病专家高度怀疑LQTS的患者；无症状的特发性QT间期延长者，其中青春前期QTc>480 ms或成人QTc>500 ms；排除继发性QT间期延长因素，如电解质异常、药物因素、心肌肥厚、束支传导阻滞等(Ⅰ类推荐)。

2．以下情况可以考虑进行LQT1～3基因检测：无症状特发性QT间期延长者，其中青春前期QTc>460 ms，成人QTc>480 ms(Ⅱb类推荐)。

3．已在先证者发现LQTS致病基因突变者，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测(Ⅰ类推荐)。

4．对药物诱发TdP的先证者应考虑行基因检测(Ⅱb类推荐)。

5．如果LQT1～3突变检测阴性，但有QTc间期延长，应该考虑基因再评价，包括重复基因检测或进行其他更多致病基因检测(Ⅱb类推荐)。

CPVT基因检测一、定义CPVT常伴有晕厥、心跳骤停和SCD，好发年轻人，是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。

运动或情感应激诱发室性心律失常为CPVT最典型特征，通常患者静息心电图正常，运动激发试验可诱发出典型双向或多形性室性心动过速。

然而，运动诱发的单个室性早搏或室性早搏二联律也可以为CPVT惟一表现。

少数个体还表现为运动或情感应激下发作心室颤动。

Holter监测对诊断儿茶酚胺相关心律失常有重要价值。

CPVT也常存在运动或情感应激诱发室上性心律失常，表现为单个房性早搏，连发的室上性心动过速以及心房颤动(房颤)。

应该注意LQTS、Brugada 综合征(BrS)及HCM也常合并室上性心律失常。

CPVT发病年龄平均为8岁，一部分人首次晕厥发作可以到成年出现。

大约30%的CPVT患者10岁前发病，60%患者40岁以前至少有1次晕厥事件发作[26]。

二、国内外研究状况目前，已发现2个与CPVT有关的致病基因。

分别为常染色体显性遗传及编码心脏兰尼碱受体2型的RYR2基因(称为CPVT1型)和常染色体隐性遗传及编码心脏肌贮钙蛋白的CASQ2基因(称为CPVT2型)[26,27]。

国内未见相关致病基因报道。