四川省科技成果转化项目项目可行性研究报告项目名称：鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸新型制备工艺的成果转化单位名称：四川宏杰生物药业有限公司推荐单位：三台县科学技术局编写时间： 2011 年 8 月 16 日四川省科学技术厅四川省财政厅二〇一一年制开心.快乐目录一、国内外技术现状及技术比较优势 (3)（一）本项目国内外技术现状 (3)（二）本项目技术比较优势 (7)二、工作基础及创新性 (8)(一)企业概况 (8)(二)项目概况 (12)三、项目主要目标及内容 (14)四、投资预算和执行计划 (15)五、商业模式或推广方案 (18)（一）项目产品的开发生产策略 (18)（二）项目产品的市场营销策略 (19)（三）项目获利方式 (20)六、经济社会效益 (21)（一）经济效益分析 (21)（二）社会效益分析 (26)新版开心.快乐新版一、国内外技术现状及技术比较优势（一）本项目国内外技术现状熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病.近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用.新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应.中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护.我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义.1.1以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)为原料日本专利报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA.开心.快乐1.2以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)为原料熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成.80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂.庄治平报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右.此外，张国平报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得7K-LCA，收率高达89%.欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%.日本专利报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×106Pa)加热到100℃氢化5h得88.2% UDCA.日本专利报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-Raney Ni在80℃,4.9×105Pa下反应 3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离.日本专利报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和Hg.1.3以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料王钟麒等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成.HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆新版开心.快乐新版烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得UDCA.从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%.1.4以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料1.4.1周维善等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基.HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA 作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右.1.4.2王钟麒等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ5-3β-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α-环氧-Δ4-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右.本法关键在于利用Δ4-3-羰基催化氢化构成了AB环顺式结构.开心.快乐这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原.2、以非胆酸类甾体为原料以雄甾烯二酮(雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料，Peter M.Workwlich等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基化得(10b),Δ4-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3α,7α-二羟基-5β-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对Δ16-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA只需两步.此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段.3、鹅去氧胆酸的全合成Tetsuji Kametani等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法合成UDCA.新版开心.快乐新版综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法.（二）本项目技术比较优势国内现有主要技术等都是用各种家禽和家畜胆酸先行制备鹅去氧胆酸，再制备熊去氧胆酸.在各种家禽和家畜胆汁中，提取猪去氧胆酸的下脚料，虽然含有鹅去氧胆酸的量较低（15-35%），但是商品量却比较大，近似于所提取猪去氧胆酸的一倍以上，而传统工艺都是先提纯为鹅去氧胆酸后，至少86%（见中国专利200810010076-7等），再合成纯化熊去氧胆酸.本项目采用内容：用低含量15-35%的猪胆膏或下脚料，经过预处理去除非胆酸类杂质；溴氧化或铬氧化，去除薄层层析中鹅去氧胆酸以下胆酸类杂质；常规还原去除薄层层析中熊去氧胆酸以上胆酸类杂质；制备熊去氧胆酸专有复合物结晶，水解得到药用级熊去氧胆酸.因此，本项目为克服现有工艺及技术的不足，在传统工艺及技术的基础上，对鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸制备工艺进行创新，可根据实际需要提取鹅去氧胆酸开心.快乐或直接提取合成熊去氧胆酸，简化工艺，达到降低成本的目的.二、工作基础及创新性(一)企业概况1、申报单位基本情况申报单位名称：四川宏杰生物药业有限公司通讯地址：三台县农业产业化试验示范区注册时间：2006年6月14日注册资金：1000.00万元登记注册类型：有限责任公司主管单位名称：三台县科学技术局2、单位转化能力论述（1）研发经费投入情况：本公司一直很重视产品的研发更新，在加强研发队伍建设的同时，切实保证研发资金的投入，公司成立以来每年投入相对较大的研发费用，2010研发费达402.26万元，占销售收入7.48%；2011年1月至7月，发生研发费269.25万元，占销售收入7.51%.根据产品定位，公司计划以后每年投入不低于销售收入6%作为新产品开发经费，用以支撑公司的技术创新的可持续发展.（2）近年来取得的主要科研成果：新版开心.快乐公司依靠自主创新和引进消化吸收：（1）2006年立项研发“以鹅去氧胆酸（CDCA）为原料用电解法生产熊去氧胆酸（UDCA）”；（2）2008年立项研发猪胆膏或下脚料中鹅去氧胆酸的分离纯化制备方法；（3）2010年8月，本项目开始立项研发（从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法）.（3）科研转发队伍情况项目技术负责人：毕思宾，男，生于1963年6月，硕士，高级工程师，江西省药学会成员，2008年4月受聘担任本公司副总经理，主要负责公司新产品研发和生产工作.3、单位职工队伍情况（1）法定代表人基本情况开心.快乐周平宏，男，汉族，生于1963年，现年48岁，工程师、一级造价师，大学文化，现任本公司法定代表人、董事长、总经理，负责公司总体战略发展规划和日常经营管理工作，并主持公司重大项目的研发工作.主要工作业绩在他的领导下，企业坚持“努力创新、科学管理、独到经营”的原则，公司现占地面积200余亩，各类建筑物面积达到12000余平方米，上年度总资产5185.25万元，实现主营业务收入5377.75万元，企业员工人数从最初成立的13人发展至95人.创新意识、开拓能力本人长期从事技术开发及经营管理工作，具有很强的创新意识和开拓能力，在管理上大胆探索，锐意改革.曾先后在公司内部主要职能部门工作过，曾从事技术研究和开发、市场营销、企业管理等核心岗位.我熟悉企业运营的每个流程，在企业发展的每一个关键时期，都能敏锐地捕捉市场机会，抓住机遇做出符合市场需求的正确战略决策.我认为企业要发展，必须要依靠科学管理，依靠技术自主创新，在我的带领下，组织公司技术人员进行集中攻坚，对引进技术进行消化吸收，并在此基础上进行创新，努力扩大产品的市场份额，为公司的发展成长奠定了坚实基础.担任董事长兼总经理以来，本人坚持开拓进取，勤奋敬业，科学决策，管理高效.公司本着“求真守信、追求卓越、实现双赢”的宗旨，真诚欢迎各界朋友、各位客商光临公司参观考察，共谋发展，实现共赢.经营理念其经营理念是“科技为先，信誉至上”，坚持“客户利益在前、企业利益在后”的观念.在长期工作中，他恪守科研道德规范、作风严谨求实、思维敏捷、敢于实新版开心.快乐践创新，具有强烈的事业心、责任感和使命感.无破产、银行欠资或其他需要说明的有关社会形象和诚信问题.（2）公司基本情况A、本公司自2001年12月改制成立以来，逐步完善和充实企业各部门的力量，公司下设办公室、技术部、生产部、质量部、市场部、财务部等部门.B、公司现有人员95人，其中技术人员共计32人，占总人数的33.68%；生产人员46人，占总人数的48.42%；管理及辅助人员8人，占总人数的8.42%；市场销售人员9人，占总人数的9.47%.企业人员结构简表4、单位管理情况（1）公司的理念是“抓住机遇，求实进取，造福人类，共创辉煌”.做到高起点、高标准，高科技，不断外树形象，内强管理，使其得以迅猛发展.公司严格按照《公司法》和有关法律、法规运作，产权关系明晰，管理制度完善，实行董事会领导下的总经理负责制，各项管理制度健全，认真履行公司章开心.快乐程，具有高效灵活的运营机制和奖励与约束结合的内部管理机制.（2）公司股权结构：注册资本1000.00万元，其中周平宏现金出资700.00万元，占股70%；王世祥现金出资100.00万元，占股10%；梁万超现金出资120.00万元，占股12%；张宇现金出资80.00万元，占股8%；5、单位财务经济状况(二)项目概况1、核心技术：公司现有鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸类中国发明专明三项，分别是：201010530337.5（从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸或熊去氧胆新版开心.快乐酸的制备方法）、201010604579.4（从猪胆膏或下脚料中直接提取合成熊去氧胆酸的纯化制备方法）、200810176801.8（从猪胆膏或下脚料中直接提取鹅去氧胆酸的纯化制备方法）.2、本次申请需转化的主要内容：从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸的制备方法现已进入中试生产阶段，本次申请需转化的主要内容为项目产品（熊去氧胆酸）的产业化过程.3、创新点：国内未见综合具以下特点的从猪胆膏或下脚料中制备鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的文献报道，即：（1）猪胆膏或下脚料（含鹅去氧胆酸15-35%）溶解于碱水，加入1%（1+1）天然澄清剂（即酸性粘多糖），去除非胆酸类杂质、重金属离子、农药残留等；（2）直接氧化，去除TLC(薄层层析)中的鹅去氧胆酸以下杂质胆酸，进一步去除重金属离子、农药残留等；（3）直接还原，通过硼氢化物还原得到鹅去氧胆酸，通过金属还原或氢气还原得到熊去氧胆酸，同时去除TLC中熊去氧胆酸以上杂质胆酸.本项目经查新，国内未见相同的文献或类似报道（见附件：查新报告）.4、技术水平：国内领先5、项目主要用途及应用范围：本项目转化后，主要产品为鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸.其中熊去氧胆酸的主要成分是3a,7β- 二羟基-5β- 胆甾烷-24-酸，为有机化合物，无臭，味苦.本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解.医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解.开心.快乐6、项目产品技术成熟度（1）用户试用：2011年1月至5月本项目产品经成都宽境生物科技有限公司、江西药圣生物科技有限公司（抚州）、四川瑞熠商贸有限责任公司等单位试用，试用结果表明，送测的项目产品质量合格且反应良好.（详见附件：用户使用报告）.（2）项目产品技术检测情况2011年5月对本项目产品（熊去氧胆酸）进行检测，测试样品的性状、熔点、比旋度、鉴别、检查、氯化物、硫酸盐、有关物质的各项性能指标达到欧州药典2010版要求（详见附件：质检报告书）.（3）本项目产品在生产和使用过程中不会对环境造成影响.7、其他方面项目产品的生产对原料、辅料、包装材料的购进、生产与销售严格按“GMP”要求管理，公司质量检测中心有先进的常规检测仪器和高效液相色谱仪，气相色谱仪用于对原辅料、半成品、成品的检测和监控，产品符合《中国药典》、《欧洲药典》《英国药典》《美国药典》相应版本要求.三、项目主要目标及内容1、总体目标：中试生产正常化及小批量生产线的建设，本项目产品（熊去氧胆酸）中试年产30吨，批量生产后将200吨/年.2、主要内容：（1）本项目计划总投资1549.88万元（前期已完成投资365.29万元），新增投资1184.59万元，其中：固定资产投资889.59万元，流动资金投资295.00万元；新版开心.快乐（2）资金来源：申请省财政资金100.00万元；企业自筹1084.59万元；（3）项目完成时达到的成果熟化程度：年生产、销售熊去氧胆酸30吨/年，项目产品实现年销售收入6900.00万元；（4）项目执行期结束时达到的主要技术与性能指标：生产98%及以上纯度的熊去氧胆酸、项目产品中试生产正常化；（5）执行的质量标准：欧洲药典2010版、英国药典2010版，美国药典33版的熊去氧胆酸质量标准；3、阶段目标：第一阶段（2011.9-2012.2）：项目设计、生产线改、扩建及设备采购预算、规范完善企业标准、培训员工（固定资产及流动资金投入）；期间落实资金645.00万元.第二阶段（2012.3-2012.12）：设备仪器购置并安装调试、原料收购、项目技术推广、市场拓展（固定资产及流动资金投入）；期间落实资金423.00万元，实现项目产品销售收入2300.00万元.第三阶段（2013.01-2013.08）：项目完成时，：生产98%及以上纯度的熊去氧胆酸、项目产品中试生产正常化；期间补充流动资金116.59万元，在执行期内，累计项目产品销售30吨，实现销售收入6900.00万元，净利润2334.29万元，缴税1418.78万元.项目合格验收前的准备工作.四、投资预算和执行计划1、预算编制依据1.1 土建工程参照《四川省建筑工程综合概预算定额》，并结合当地情况采用开心.快乐详细估算法估算；1.2 《建设项目经济评价方法与参数》(第三版)；1.3 设备价格依据生产厂家的报价.2、投资预算本项目总投资1549.88万元（前期已完成投资365.29万元），新增投资1184.59万元，其中：固定资产投资889.59万元，流动资金投资295.00万元.（1）新增固定资产投资预算表新版开心.快乐（2）新增流动资金预算表3、资金筹措本项目新增投资1184.59万元，其中：申请省财政资金拨款100.00万元，占总投资8.44%；企业自筹1084.59万元，占总投资91.56%.4、资金使用计划5、财政资金使用计划开心.快乐本项目申请省财政资金拨款100.00万元，支出计划如下:精、烘、包工段 GMP改造 100.00万元.6、项目实施风险评价本项目大部分建设资金已经落实，风险主要是生产过程中的原料风险和市场竞争风险，但由于基地建设已初具规模，产品性价比高，且具有较为稳定的销售渠道和消费群体，公司产品技术含量高，项目的风险相对较小，在企业可控范围之内.7、项目实施计划五、商业模式或推广方案（一）项目产品的开发生产策略1、公司在项目产品的研发上，采用自主研发、联合研发的策略.新版开心.快乐2、在生产上，本项目完成研制后，采用自我加工的方式组织生产.本项目产品以技术创新为依托，生产纯度为98%以上的熊去氧胆酸、主要销售给生物制药行业.（二）项目产品的市场营销策略1、营销方案：第一阶段：认知阶段.主要目的是让用户认识和了解本项目产品.本阶段主要计划从以下方面完成：①在成都、重庆、北京、上海、厦门等发达城市建立示范点，以点带面，完成区域辐射；②加大广告宣传力度，提高社会认可度；③练好内功，培养一支既有销售经验又懂得技术调试的高素质的营销队伍.第二阶段：提高市场占有率.主要目标是放在重点城市和客户上，将从以下方面着手：①进行充分的市场调查，以绵阳为基地，以成都为中心，在全国各地建立完善合理的销售网络；②采用委托代理销售的方式，按华东、华南、华中、西南、西北分片区委托总经销代理；第三阶段：成熟阶段.主要目的是创建知名品牌，知名企业.组织技术人员多发表相关论文，参加全国性的会议，进一步扩大产品与企业的影响.组织参加国际性的行业展览会，在国开心.快乐际上扩大产品与企业的知名度，力争将产品销往海外市场.2、营销策略：本项目产品的应用非常广泛，市场需求量大，该产品的运用与推广，将会产生极大的社会经济效益.主要促销手段：A．对行业内具有影响力的客户建样板工程,增进客户对项目产品的了解.开办项目产品知识培训班，待客户正式确定使用本项目产品即签订购销合同,实现销售.B．利用已有销售渠道，加载销售：充分利用本公司代销产品已经形成的现有销售服务网络，加载销售本项目产品，逐渐扩大影响，开拓和不断扩大产品的销售市场.C．积极参与各级政府和集团采购招标，争取成为政府、行业和大型企业的产品提供商.D．加强宣传，引导用户使用：探索多种合作方式与利益共享机制，在《中国环保》等刊物和新浪、搜狐、网易等知名网站上刊登广告，并通过定期或不定期召开产品信息发布会、定货会、技术研讨会等活动，宣传产品用途、性能和典型使用案例，争取用户，发展代理商，使之与本企业已经形成的营销网络实现优势互补，培育更加强大的销售网络，扩大产品销售量和市场占有率.E．建立专业网站，提供一流的售后服务：计划建立专业网站，形成企业技术支持与服务中心，实行24小时值班，为用户提供全方位的优质服务.（三）项目获利方式1、项目产品直接销售给国内的医药生产企业获利；新版开心.快乐2、合作开发，通过与大型制药企业开展专项合作，共同开发新的产品并推向市场，从而获取利润.3、项目产品通过销售给有出口权的代理商获利.4、未来五年销售量见下表：未来五年生产、销售量预测表六、经济社会效益（一）经济效益分析1、产品成本分析项目产品生产成本的主要构成因素有：直接材料、直接人工及制造费用等，具体生产成本构成分析如下：一、直接材料：开心.快乐二、直接人工：2、产品单位售价与盈利预测（1）收入预测（2）成本预测新版开心.快乐本项目产品未来五年的平均生产成本约为72.10万元/吨，主要有四个方面：直接材料、直接人工、变动制造费用、固定制造费用，详细费用比例见下表：（3）利润预测本项目从2011年起连续五年的经济效益预测依据如下：增值税率为17%，所得税率为25%，城市维护建设税以应交增值税的7%计，教育费及附加以应交增值税的3%计，地方教育费附加以应交增值税的1%计；管理费用（含技术开发费用）按销售收入的13%计，销售费用按销售收入的6%预测计算.项目投产期开始未来五年的预测利润表如下：开心.快乐3、经济效益分析本项目执行期为2011年9月至2013年8月，在执行期内累计实现的销售量为30吨（以熊去氧胆酸计算），实现的销售收入为6900.00万元，累计实现的净利润2334.29万元，累计缴税总额为1418.78万元.项目投产期开始未来五年的预测利润表如下：4、项目投资评价（1）现金流量预测新版开心.快乐（2）根据以上现金流量分析可知，本项目含建设期的投资回收期为：22+281.76/3440.49=2.08年（3）净现值根据以上现金流量分析可知，在I=10%时的累积税后现金流量为：36370.60万元；根据以上现金流量分析可知，在I=15%时的累积税后现金流量为：30419.31万元；（4）内部收益率根据以上现金流量分析可知，本项目的财务内部收益率（IRR）为：243%（5）投入产出比开心.快乐A、会计收益率=（0+725.87+2412.63+6993.57+13321.67+13327.05）÷6÷1549.88×100%=395.52%B、投入产出比=利税之和÷总投入=3753.07÷1549.88=2.42（二）社会效益分析1、增加农民增收该项目实施后，项目所需原料为猪提取猪去氧胆酸或胆红素的下脚料，生产1吨熊去氧胆素所需直接材料（5吨×15.00万元/吨=75万元）75.00万元，项目产品中试生达到30吨时，此项目可带动养殖户及农户增收2250.00万元以上.2、拓宽就业渠道，稳定社会秩序项目建成后可以解决50名劳动力的就业问题和劳动福利，是他们的家庭生活有了保障，同时带动10余万户农户增加收益，同时也促进了三台及绵阳市地方经济的发展，减轻了政府的就业压力，稳定了社会秩序.3、带动相关产业发展该项目可直接带动生猪养殖、医药等相关行业的发展.谢谢观看献给大家几句我很喜欢的话天将降大任于斯人也必先劳其筋骨坚持的人才会成功爱好学习的人才有梦想新版开心.快乐没有谁一开始就拥有一切努力就有未来开心.快乐。