综述EGFR 野生型晚期肺癌治疗的选择郭紫薇梁莉北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科【摘要】尽管过去几年中非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗有着明显的进步，表皮生长因子受体活性突变的晚期肺癌患者给予其酪氨酸激酶抑制剂成为治疗的首选，不可避免的耐药出现，使得化疗仍然占有一席之地；但没有表皮生长因子受体活性突变的晚期肺癌患者占大多数，对于这部分患者的治疗仍然是首选化疗。
因此，化疗晚期肺癌治疗中仍然至关重要。
本综述意在介绍目前EGFR野生型晚期肺癌一线、二线治疗的选择，减少治疗中的盲目性。
【关键词】晚期非小细胞肺癌；化疗；EGFR 野生型（无突变）【Abstract】Despite remarkable advances in the targeted treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC） over the past several years, chemotherapy remains of paramount importance in the treatment of advanced NSCLC. Even patients whose tumors contain EGFR activating mutations are treated with first line tyrosine kinase inhibitors, resistance invariably develops, with chemotherapy remaining the cornerstone of subsequent therapy. With the majority of advanced lung cancer patients not harboring actionable driver mutations with paired targeted agents that effectively improve outcomes, advancing chemotherapy regimens through rational drug combinations and discovery of new potent chemotherapeutics remains critical. This review highlights recent developments in novel chemotherapeutics and in chemotherapy strategies.【Key Words】Advanced non-small cell lung cancer; Chemotherapy; EGFR wild-type（negative）肺癌占癌症相关死亡率中的首位[1]。
全球每年有超过130万的患者死于肺癌，80%以上的病人为非小细胞肺癌[2]，至少51%的肺癌患者被诊断为转移性肺癌。
尽管过去几年中非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗有着明显的进步，但晚期NSCLC 的化疗治疗仍然至关重要。
多项研究[3-8]显示含有表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR激活突变的晚期肺腺癌患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）疗效优于化疗，这部分肺癌患者的中位生存时间可以达到 3.5年［9］，有效地改善预后。
NCCN 指南推荐：EGFR突变阳性晚期肺癌患者的首选TKIs治疗，没有EGFR突变的患者则采取以化疗为主的综合治疗。
EGFR活性突变存在与否决定了晚期肺癌治疗的选择，由于EGFR 突变人群在高加索人群中占9-21%［10，12］，亚裔人群中占40% 左右［13,14］,说明EGFR无突变（野生型）肺癌仍然占有大多数，因此，化疗在晚期肺癌治疗的地位不可或缺。
本文综述了EGFR野生型晚期NSCLC的化疗进展。
晚期EGFR 野生型肺癌一线治疗自上世纪90 年代中期以来，NSCLC 的一线治疗获得了很大的进步。
一些新药含铂方案（如泰素、多西他赛和吉西他滨联合顺铂或卡铂）已广泛用于晚期NSCLC的治疗。
多项川期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析（ECOG1594）［15-18］均显示，以铂类药物为基础的化疗优于最好的支持治疗，能够明显延长患者生存期，减轻症状，改善生活质量。
但各新药与铂类联合的两药方案在一线治疗晚期NSCLC的疗效相同，各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。
晚期NSCLC 一线治疗的总体缓解率为20%~50%,中位进展时间4〜6个月，中位生存期为8~10个月，1年生存率为30%~35%， 2 年生存率约为10%~15%［15-18］。
这些结果提示，单纯化疗的疗效似乎已经到达了“平台期”，无论药物的种类、给药的方式、剂量的强度和疗程的调整,都难以进一步提高疗效和改善预后。
ECOG4599临床研究［19］给晚期NSCLC 患者带来了新的希望。
这个研究是将878例晚期NSCLC患者随机分到PC组（444 例，接受紫杉醇：200mg/m2+卡铂：AUC=6 ; q3w方案化疗6周期）和PCB组（434 例，在上述相同化疗基础上加用贝伐单抗15mg/kg,q3w）直至病情进展。
结果显示，中位随访9.4个月，PC组、PCB组的有效率分别为10%、27%，无疾病进展分别为 4.5个月、 6.4个月，中位生存期分别为10.2个月、12.5个月，贝伐单抗的加入显著提高了患者的临床缓解率，延长了患者的生存期。
这项研究具有划时代意义，揭开了肺癌靶向一线治疗时代的序幕。
在欧洲进行的AVAIL 研究［20］成为ECOG 4599的补充性研究，入组标准与ECOG 4599研究类似。
AVAIL 研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗川B/W期初治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。
结果显示，与安慰剂组相比，安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的治疗有效率分别为20%、34%(P<0.0001)、30%(P=0.0017);无疾病进展时间安慰剂组为6.2个月，低剂量贝伐单抗组为6.8个月(P=0.0003，HR=0.75,95% CI 0.64~0.87),高剂量贝伐单抗组为6.6个月(P=0.0456,HR=0.85，95% CI 0.73~1.00);中位生存时间分别为安慰剂组13.1个月，低剂量贝伐单抗组为13.6个月(HR=0.92, 95%CI 0.77~1.10)，高剂量贝伐单抗组为13.4个月(HR=1.02，95%CI0.85~1.22)。
研究结果显示GP 方案中加入贝伐单抗一线治疗晚期非鳞状上皮细胞NSCLC未改善总生存，作者分析其原因可能是后续治疗(化疗、TKIs、外科治疗和其他干预措施)干扰了生存期。
在两项研究中发现，老年患者、鳞癌患者、有咯血或脑转移者使用该药有较高的风险。
随着IPASS研究［3］结果的公布，NSCLC的一线治疗选择在短短数年内，获得了巨大的变化。
研究证实［21,22］，腺癌、不吸烟、女性和亚裔等群体是TKIs 一线治疗的优势人群。
IPASS研究［3，23］是在不吸烟的亚裔腺癌患者群体中进行的临床试验。
结果显示，在EGFR野生型肺癌中，紫杉醇+卡铂(PC)方案化疗优于吉非替尼治疗，两组有效率分别为23.5%和1.1%( P=0.0013), PFS分别为5.5月和1.6月(PV0.0001),中位生存时间分别12.7月与11.2月(p=0.309)。
虽然EGFR野生型肺癌采取化疗与靶向治疗最后的中位生存时间在统计学上没有差异，但绝对值相差1.5个月，也充分说明对于EGFR野生型晚期肺癌的治疗应该选择化疗。
采用相似设计的FIRST-SIGNAL研究［4］得出的结论与IPASS基本一致。
随后在EGFR突变人群中进行的6项研究［3-8］，进一步证实了EGFR的突变状态是决定EGFR-TKI 一线疗效的关键因素，已经写入NCCN指南，这些结果无疑是NSCLC领域新的里程碑。
在未经选择人群中进行的研究［3,4,24］分层分析中发现，EGFR无突变的患者，化疗可以明显延长无疾病进展时间，因此，对于EGFR野生型NSCLC患者仍是首选化疗(见表1)。
由于EGFR野生型肺癌仍然占有大多数，化疗在晚期肺癌治疗的地位不可或缺。
表1 EGFR野生型肺癌患者一线化疗与靶向治疗的比较EGFR t(-) 有效率(%) 中位无病进展时间(m) 中位生存时间(m) 人数CT TKIs HR(95%CI), P CT TKIs HR(95%CI), P CT TKIs HR(95%CI), PIPASS[3] 167 23.5 1.1 0.04(0.01-0.27) 5.5 1.6 2.85(2.05-3.98) 12.7 11.2 1.18(0.86-1.63)P=0.0013 P<0.0001 P=0.309 FIRST 54 51.9 25.9 0.325(0.103-1.021) 6.4 2.1 1.517(0.88-2.615) 23.3 18.4 1.199(0.57-2.521), SIGNAL[4] P=0.071 p=0.051 p=0.632 TORCH[24] 236 / / / 7.7 5.0 9.6 6.5注：CT：Chemotherapy 化疗；TKIs : Tyrosine kinase Inhibitors对EGFR野生型NSCLC患者应用哪个化疗方案更好的问题，没有随机研究可以回答这个问题。
韩国的一项回顾性研究［25］对217例一线接受含铂双药方案治疗的进展期NSCLC 患者检测了EGFR突变情况，比较分析了紫杉类铂二联与吉西他滨铂二联疗效与EGFR状态的相关性。
结果发现，EGFR野生型的患者中，两个方案在反应率和无进展生存期上均无显著性差异。
因此对化疗敏感性生物学标志的研究尤为重要，也是大家不断探索的方向。
化疗方案选择的生物标志物应用DNA修复酶作为选择一线化疗方案的生物标志物的研究领域极其活跃。
早期研究结果显示，无论IHC或RT-PCF检测的ERCC1低表达被认为是有益于选择铂类化合物的生物标志物，RRM1低表达有利于选择吉西他滨的生物标记物。
由于ERCC1酶可以除去铂类诱导的DNA加合物，故低ERCC1水平和铂类敏感性相关［26］。
RRM1是吉西他滨的重要靶位点的核苷酸还原酶的亚单位，低RRM1水平和吉西他滨敏感性相关。
最近发表的在转移性NSCLC中进行的III期TASTE试验中［27］，采用AQUA自动化免疫组化技术检测ERCC1和RRM1表达，病人以2：1比例随机分配到试验组与对照组。