根据最新预测，人类的lncRNA约有27 919种， 其中183种lncRNA的功能已被证实。
lncRNA的类型：
01
正义 lncRNA
反义 lncRNA
03
双向 lncRN
A
02
基因内 lncRN
A
04
05
基因间 lncRN
A
功能：参与DNA甲基化、组蛋白修饰、基因转录调控、基因转录后调控、 为蛋白复合物的相互作用提供分子支架、与miRNA间存在交互调节作用等
DNA甲基化一般与基因沉默相关联；
非甲基化一般与基因的活化相关联；
而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
DNA甲基化抑制基因转录的机制
直接干扰机制
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的结合，直接抑制基因表达 。
转录因子 启动子区 CpG岛
基因转录表达 基因
转录因子
启动子区 CpG岛
DNMT3a和 DNMT3b ——从头甲基化 主要催化从头甲基化，以非甲基化DNA为模板
催化新的甲基化位点形成。
CpG
率 频
5’
Rb基因
3’
❖ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
❖ 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是 必须的。
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录 因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
• 4. 生物学功能：
– A. 基因转录活化 – B. DNA损伤修复
组蛋白乙酰化与基因表达的关系
组蛋白的甲基化
• 1. 主要发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R)上； • 2. Long-term； • 3. HKMTs (histone lysine methyltransferases) vs. PRMTs
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关， 也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
• Acetyl
主要的功能基团
• Methyl
• Phosphoryl
❖siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi 发生的中介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御 转座子、转基因和病毒的侵略。
（三）lncRNA
发现：
2002年，日本学。 lncRNA长度一般大于200nt，和mRNA结构 相似，并存在剪切、多聚腺苷酸化以及5’端 加帽。
◦ (CGG)n重复6~50次——正常人； ◦ (CGG)n重复52~200次——前突变（premutation）； ◦ (CGG)n重复200~2000次——(CGG)n中的CpG甲基化——基因转录失活—— 患者智力低下。
三、组蛋白修饰异常遗传病举例
（一）Rubinstein-Taybi综合征 又称Rubinstein综合征，由Rubinstein 和Taybi在1963年首先报道。 Rubinstein-Taybi综合征包括2种亚型：
➢ Rubinstein-Taybi 综 合 征 1 （ Rubinstein–Taybi syndrome 1,RTS1 ） [OMIM#180849] ➢ Rubinstein-Taybi 综 合 征 2 （ Rubinstein–Taybi syndrome 2,RTS2 ） [OMIM#613684] 是一种先天性异常综合征。以精神发育迟滞、智力障碍、出生后身体发育迟滞、 小头畸形、拇指（趾）粗短等为主要特征。 RTS1的致病基因是CREBBP [OMIM*600140]，定位于16p13；RTS2的致病基因是 EP300 [OMIM*602700]， 定位于22q13。二者均系组蛋白乙酰基转移酶。
DNMT1
胞嘧啶
SAM S-腺苷甲硫氨酸
胞嘧啶甲基化反应 5-甲基胞嘧啶
DNA甲基化转移酶
DNMT1 ——维持甲基化 作为DNA复制复合物的组分，催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维
持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性。
（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因， 后进行甲基化。
蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因 表达的调控。
非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如 RNA干扰。
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复 杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是， 许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的 前景。
列变化来解释。
遗传类型
何时表达? 何地表达? 如何表达（表达那个亲本的等位基因）？
经典遗传学强调DNA序列（基因）的决定性。 表观遗传学注重核苷酸序列不发生改变的情况下，而基因的表达
发生可遗传改变的机制。
三个层面调控基因表达：
DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的 等位基因处于不同的修饰状态。
表观遗传修饰的分子机制
11 DDNNAA甲甲基基化化
2
组蛋白修饰
3
RNA调控
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是 最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
(protein arginine methyltransferases) • 4. 可逆的生化反应 • 5. 分子效应：增加赖氨酸上的疏水力 • 6. 生物学功能：
– A. 基因转录活化 – B. 基因转录沉默 – C. X染色体失活 – D. 异染色质致密状态 (heterochromatin compaction)
基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨 ，而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上研究高等 生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化 的模式 ——表观遗传学。 2003 年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划（ HEP）。
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。
2. 特征 (1)可遗传:即这类改变通过有丝分裂或减数分裂， 能在细胞或个体世代间遗传； (2)可逆性:可逆性的基因表达调节，也有较少的学者
描述为基因活性或功能的改变； (3)DNA不变:没有DNA序列的改变或不能用DNA序
❖ 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基 因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要 的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白主要修饰类型
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、 H4的 Lys 残基上。
miRNA
❖结构：21-25nt长的单链小分子RNA ，5′端有一个 磷酸基团，3′端为羟基，由具有发夹结构的约7090个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后 生成。
❖特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性 。
siRNA
❖ siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶 mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对 的3’碱基。
组蛋白乙酰化、甲基化以及DNA甲基化的关系
A. MBD结合甲基化的DNA, 招 募HDAC, 组蛋白去乙酰化, 招 募HMT, 甲基化组蛋白, 转录沉 默； B. 组蛋白无乙酰化修饰, MBD 结合甲基化的DNA, 再与SET 结合，甲基化组蛋白 C. 甲基化的组蛋白尾部招募 DNMT，对基因长期沉默
。常于40岁后发病。 ADCADN的致病基因为DNMT1。DNMT1突变会导致基因组DNA甲基化总体
水平下降；影响线粒体DNA甲基化水平的改变，进而影响线粒体功能，与视 神经萎缩、周围神经病变和耳聋等的发生有关。
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（二）Rett综合征
❖ 哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。
❖ 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇 串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG 岛(CpG islands)，其大小为200-1000bp，约56%的编 码基因含该结构。
❖ 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录 因子复合体与DNA的结合。
基因转录表达关闭 基因
：甲基化修饰
间接机制
甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识别 ，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲基化 转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间接影 响基因表达。
The methyl-CpG-binding proteins MeCP1 and MeCP2能够与甲基化的 DNA结合 MeCP2能够招募Sin3a, HDACs，形成复合物，阻 遏转录
三、非编码RNA
（一）非编码RNA概述
非编码RNA是对于那些不作为翻译蛋白质模板的RNA的统 称。
除tRNA、rRNA、小核RNA（small nuclear RNA，snRNA ）外，还包括今几年发现的小干涉RNA（small interfere RNA ， siRNA ） 、 微 小 RNA （ microRNA ， miRNA ） 、 piRNA （ piwi-interacting RNA ） 、 小 核 仁 RNA （ small nucleolar RNA，snoRNA）、长链非编码RNA（long noncoding RNA ， lncRNA ） 以 及 环 状 RNA (circular RNA ， circRNA) 在内的一些非编码RNA。