第一部分 概述
药物化学
• 应用化学的手段和现代科学技术来研究化学
药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构 效关系、体内代谢以及寻找新药的途径与方 法的综合性应用基础学科。
药物化学的两个英文名称
pharmaceutical chemistry “制药化学” medicinal chemistry“临床药物化学 ”
制药化学
已知药理作用并在临床应用的药物的化 学合成、提取分离、结构鉴定、质量控 制以及化学结构改造的研究
解决的主要问题是如何得到一个安全有 效的药物，侧重于现有药物的制备
临床药物化学
研究药物的化学结构和性质同机体相互作用的 关系，结构—活性关系或简称构效关系，
研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程， 从分子水平上解析药物作用机理和作用方式
• 特异性指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是 GPCR的激动剂或拮抗剂
抗高血压 血管紧张素II受体拮抗剂
中枢镇痛
阿片受体激动剂
抗过敏性哮喘 白三烯LT受体拮抗剂
抗胃溃疡
组胺H2受体拮抗剂
互作用有关，其活性与化学结构的关系密切。 药物结构微小的变化则会导致生物活性
的变化。
例如：常用的受体拮抗剂和酶抑制剂等，都 属于结构特异性药物
（二）常见的药物靶点
▪ 受体 ▪酶 ▪ 离子通道 ▪ 核酸
1．受体
• 药物与受体结合才能产生药效，同时必须具有高度的选 择性和特异性
• 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效
60年代发现甾体口服避孕药，对皮质激素构效关系的 研究发现了高效皮质激素药物，代替天然来源的药物， 甾体激素已成为一类重要的药物。
设计阶段
二十世纪六十年代后药物研发的困难 合理药物设计思路的提出 药物设计学的发展
药物研发的困难
传统药物研究命中率低, 花费巨大，成效 并不令人满意
药物安全性评价要求提高客观上加重了 研制周期和经费
为药物新剂型的处方设计和药物的化学结构修饰提 供重要依据。
任务二：化学药物生产的方法和工艺 （化学制药工艺学 ）
▪ 主要内容：研究药物合成路线及工艺条件，提高合 成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、新方 法和新试剂。
▪ 中心环节：提高产品的质量和产量，降低成本，获 得最高的经济效益。
▪ 把研究成果转化为生产实践，构成生产工艺学。
所要解决的问题是怎样用好现有药物和如何发 现一个临床有效的药物
侧重于药物的应用和发现。
第二部分 基本概念、基本知识及重点、难点
药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化
一、药物化学的主要研究任务
三、药物靶点
▪ 结构非特异性药物与结构特异性药物 ▪ 常见的药物靶点
结构非特异性药物与结构特异性药物
▪ 结构非特异性药物 药效的产生不是由于药物与特定受体的
相互作用，主要受药物的理化性质的影响
例如：乙醚、恩氟烷、氧化亚氮等全麻药物
结构非特异性药物与结构特异性药物
▪ 结构特异性药物 药物的作用与体内特定的受体或酶的相
为有效利用现有化学药物提供理论基础 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 不断探索开发新药的途径和方法
任务一: 提供理论基础
▪ 药物理化性质与药物稳定性：确保质量，制剂剂型 的选择，贮存条件。
▪ 药物构效关系，药物作用机制，为创新药物的合理 设计奠定基础
▪ 配伍禁忌和合理用药 ▪ 药物在机体的代谢过程及代谢产物的推测和确定，
100例
Ⅲ期临床（多中心随机） 有效性 安全性 300－1000例
Ⅳ期临床 上市后监测罕见不良
反应
药物研发的进程
低效益的状况制约了医药产业R&D的投入
影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹” 式产品的研究与开发
无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入 恶性循环
药物设计学进程
▪ 定量构效关系（2D-QSAR） ▪ 三维定量构效关系（3D-QSAR） ▪ 计算机辅助药物设计 ▪ 基因组学 ▪ 蛋白组学
任务三：探索开发新药的途径和方法 （新药设计与开发,药物设计学）
▪ 创制新药的4个阶段 1.生物靶点的选择 2.检测系统的确定 3.先导化合物的发现 4.先导化合物的优化
二、药物化学的历史与现状
发现阶段 ( Discovery) 发展阶段 ( Development) 设计阶段 ( gn)
药物安全性评价提出的背景
欧洲反应停（Thalidomide）事件,造成 数万名严重畸形儿的出生
八十年代作为乳腺填料的硅酮在使用了 十多年后，发现其有致癌作用
Clinical Trials of New Drugs
Ι期临床 临床药理 人体安全性 12－18例
Ⅱ期临床（随机双盲法） 有效性 安全性 推荐剂量
30年代以后：药物化学与实验药理学的紧密 结合，大大加快了药物开发进度。 开创了药物体内代谢产物作为先导物进 行开发新药的先例，形成了抗代谢药的药物 新类型。
青霉素是第一个被发现的抗生素，是划时代的成就。 随后四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等抗生素相继 问世，是药物化学对人类的重要贡献。
40年代第一个抗肿瘤药物氮芥作为生物烷化剂用于临 床，开始了肿瘤化学治疗历程。
发展阶段
二十世纪三十年代到六十年代。 特点是合成药物的大量涌现，被称为药物
发展的“黄金时期”。 这一阶段的成就同有机化学的理论和实验
技术的发展有密切的关系。药物化学中的 某些假说和原理，往往打上了有机化学的 烙印。
药物化学飞速发展的时代
20－30年代 ：麻醉药、镇静药、镇痛药、解 热镇痛药已广泛使用 。 构效关系研究兴起，其特点是寻找起作用 的“药效基团”。
发现阶段
▪ 初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分 （如阿片中的吗啡、金鸡纳树皮中的抗疟药奎 宁）
▪ 1898年从水杨酸衍生物中发现的乙酰水杨酸 （阿司匹林）上市,其抗风湿和解热效果优于水 杨酸,标志着人们改变天然化合物的化学结构， 使之成为更理想的药物
▪ 1910年合成的胂凡纳明（又名606）用于治疗 梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念