α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应
主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收
的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。
α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症
1 2 3 • 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、 溃疡、消化不良、疝等） • 肝、肾功能损害者慎用 • 妊娠期和哺乳期 • 对此药呈过敏反应者 • 18岁以下糖尿病患者慎用 • 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用
40
肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用
GLP-1（胰高糖素样肽1）
l l l
GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）
l
由远端消化道L细胞分泌 (回肠 和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进β细胞 释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制α 细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出 在动物模型及离体人类胰岛中 增强beta细胞增殖和存活
现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.
5
学习内容
1 2 糖尿病的口服药物临床进展
糖尿病口服药物分类作用
3
糖尿病的注射药物治疗
6
口服降糖药的分类
• 磺脲类
促胰岛素分泌剂
• 格列奈类 • DPP-4抑制剂
• 双胍类
非促胰岛素分泌剂 • 噻唑烷二酮类
• α -糖苷酶抑制剂
7
2型糖尿病降糖药物的作用靶点
4
5 6
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α -葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
39
肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平
激素信号 • GLP-1 • GIP 胰高血糖素 （GLP-1）
神经信号
α 细胞 β 细胞
肠
营养物质信号 • 葡萄糖
胰腺
胰岛素 （GLP-1,GIP）
注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽
23
二甲双胍药代动力学
吸收
摄取6小时内， 从小肠吸收
达峰时间 1-2小时
半衰期
4-8小时
清除 肾脏
24
二甲双胍的使用特点
• 可以改善胰岛素敏感性 • 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性 酸较少，为其它双胍类的1/50；
胰岛素 抵抗
• 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖， 但对正常人空腹血糖无影响。
乳酸性 酸中毒
噻唑烷二酮类
9
磺脲的特点与缺陷
格列苯脲
达峰时间(h)1
半衰期(h)1 排泄途径1 疗效(HbA1c)2
格列喹酮
1.5-4.5
1-2 肝脏 NA
格列齐特
NA
6-12 主要经肾脏 1.5-1.84%
格列吡嗪
1~3*
2~4# 肾脏80% 1.4%
格列美脲
2~3
9 肾脏60% 1.2-1.9%
~4
肾脏、胆道各 50%
无活性 GLP-1 (9-36)
42
新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂
• DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解
DPP-4
DPP-4抑制剂 GLP-1 GLP-1无活性产物
v目前常见：
1955 1921 1929
1966
4
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
l
2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食 运动疗法可达到满意的血糖控制标准。 但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法 的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。
l
l
因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须 使用口服降糖药。
清除途径
50%-尿
50%-粪便
60-70%-尿
20%-粪便 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂
90%-尿
10%-粪便 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂
90%-尿
10%-粪便
5%-尿
95%-粪 便
代谢物
代谢物有降 糖作用
11
磺脲类的适应证
12
磺脲类药物使用原则
• 治疗应从小剂量开始 • 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 • 用药频率：
糖尿病的药物治疗 相关知识
曹丹丹 2018-9
1
学习内容
1 2 糖尿病口服药物临床进展
糖尿病口服药物分类作用
3
糖尿病的注射药物治疗
2
糖尿病理想的口服药物
• 减少胰岛素抵抗 • 改善β细胞功能
• 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重 • 减少微血管和大血管并发症 • 可灵活用于单药治疗或联合治疗 • 良好的安全性 • 减缓或逆转疾病进程
17
格列奈类的适应证
18
那格列奈的起效快速
达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时 口服绝对生物利用度: 72% 蛋白结合率： 97-99% 排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%以原形从尿液排泄； 餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟 口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影 响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血 糖。 与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但 不引起长时间的胰岛素释放。
• -可发于老年人 • -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 • -服用苯乙双胍的患者相对多见
• 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收 不良，出现营养不良性贫血。
26
二甲双胍的禁忌症
1
• 双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下 列情况下要禁用
金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等严重胃肠反应 ü乳酸性酸中毒（罕见） ―可发于老年人 ―缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 ―服用苯乙双胍的患者相对多见
• 提高外周组 织葡萄糖利用
• 降低游离脂 肪酸水平
降低餐后血糖
降低血糖
22
双胍类适应证
2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。 如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。
• • • •
二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用 量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病
2
• 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 • 年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 • 长期酗酒者 • 静脉注射造影剂期间
27
3
4 5
.
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α -葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
28
噻唑烷二酮类的的代谢与排泄
两者均能被广泛地代谢
64% 85% 经粪便排泄 23%
由近端消化道K细胞分泌（十二 指肠）
l
以葡萄糖依赖的模式促进β细胞 释放胰岛素
在胰岛细胞系中增强β细胞增殖 和存活
l
l
以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制
进餐 肠道 GLP-1 释放 GLP-1 类似物
活性 GLP-1 (7-36)
DPP-4 酶
DPP-4酶 抑制剂
DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV
14
磺脲类禁忌症
1 2 • 1型糖尿病 • 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状 态 • 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 • 哺乳期糖尿病患者
3 4
15
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α -葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
16
格列奈类的特点
• 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好 的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖， 在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生 空腹和餐后低血糖的可能性减小； • 口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰 值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。 • 不影响心脏缺血预适应； • 对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用；
30
噻唑烷二酮类药物的不良反应
• 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 • 部分患者的体重增加 • 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 • 可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用 • 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少
31
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α -葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
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种类
应用
l l
l
33
α-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学
达峰时间 半衰期 2.7-9.6小时 1-1.5小时
药代动力学
片剂量
阿卡波糖
50mg
伏格列波糖 0.2mg
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α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证
l治疗空腹、餐后血糖均升高的患者
与其它口服降糖药 或胰岛素合用
l循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量
低减（IGT）患者，可延缓或减少2 型糖尿病的发生，并获SFDA批准 用于治疗IGT的餐后高血糖。
3
糖尿病治疗药物学上的里程碑
SGLT-2抑制剂 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂 噻唑烷二酮类 餐时血糖调节剂：格列奈类 α -糖苷酶抑制剂 DNA技术生物合成人胰岛素 双胍类 发现胰岛素 磺脲类
2010 2004
胰岛素类似物
格列美脲
1998 1997 1996 1995
格列本脲
1980 1979
10
1.5-2%
缺陷
l l l l
不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加 10
磺脲类药物药代动力学
化学成份 达峰时间 半衰期 格列本脲 3-4 6-12 格列齐特 3-4 6-12 格列吡嗪 1-2 2-4 格列吡嗪控释片 6-12 2-4 格列喹酮 2-3 3