PARP抑制剂
诱导血管 新生
VEGF信号通 路抑制剂
Carcinogen Nitrosamines
soot Aromatic amines Benzpyrene
DNA修复基因失活
抑癌基因失活
癌基因激活
癌细胞
对肿瘤本质的认识历程
通过独立生长信号传导通路 引起的细胞增殖
对抗生长信号不敏感， 促进存活信号
无限的复制潜力
凋亡逃逸
血管招募与 内皮细胞生长
医学发展的历史沿革（第一阶段）
•“神道医学”模式阶段 •5000年前人类文明初期 •医学是神学的分支 •巫医一体
Cambridge, Illustrated History of Medicine
医学发展的历史沿革（第二阶段）
• 2500年前 •“经验医学”模式阶段 •医学逐渐摆脱巫术，源于医学实践 •中国《黄帝内经》阴阳平衡学说 •古希腊《希波克拉底文集》 体液平衡学说
化学致癌物研究史
Historical Observation of Chemical Carcinogens
Observation Excessive use of snuff lead to nasal polyps Scrotal cancer in chimney sweeps bladder cancer Rabbit ears painted with tar developed papillomas
Cambridge, Illustrated History of Medicineຫໍສະໝຸດ 医学发展的历史沿革（第三阶段）
•300多年前 •物理化学实验发展 •医学进入生物医学模式阶段 •认为疾病由微生物感染和营养素缺乏
Cambridge, Illustrated History of Medicine
医学发展的历史沿革（第四阶段）
无限的复制潜力
凋亡逃逸
血管招募与 内皮细胞生长
组织侵袭与转移
Adapted from Weinberg. Sci Am. 1996;275:62-70.
恶性肿瘤十大特征
• 自给自足生长信号 • 抗生长信号的不敏感 • 抵抗细胞死亡 • 潜力无限的复制能力 • 持续的血管生成 • 组织浸润和转移 • 避免免疫摧毁 • 促进肿瘤的炎症 • 细胞能量异常 • 基因组不稳定和突变
肿瘤分子靶向治疗 与相关临床研究
张俊
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科 上海消化外科研究所
课时安排
1. 分子靶向治疗的历史、研发及分类 2. 分子靶向治疗的临床应用 3. 分子靶向治疗在精准医疗时代的发展 4. 肿瘤相关的基础研究 5. 肿瘤相关的转化研究 6. 肿瘤相关的临床研究 7. 考试
张俊
•约35年前 •“生物-心理-社会-环境”医学模式 •处理健康相关问题的科学 •以治疗和预防生理和心理疾病、 提高人体自身素质为目的
Engel GL. Science,1977;196(4286):129-36
基础医学快速发展引发的临床问题
认识和实施的不同步 诊断与治疗进步的不同步 高技术发展与医疗模式改变不同步 成本提高与期望值的差距 临床医学的局限性 技术不可能解决健康和医疗全部问题
王振义教授的贡献
中国癌症发病率和死亡率占世界约四分之一
《World Cancer Report 2014》
中国癌症发病率前三位是： 肺癌、乳腺癌、胃癌
中国癌症死亡率前三位是： 肺癌、肝癌、胃癌
中国高发癌肿
•食管癌 •胃癌 •鼻咽癌 •原发性肝癌
不同年龄段好发肿瘤
Date 1761
1775 1860s 1915
20 年后 5项获准应用于临床 目前
仅1项获广泛临床应用
Contopoulos-Ioannidis D G,et al. Am J Med, 2003, 114: 477-484
《肿瘤的诱导分化和凋亡疗法》
1998
诱导分化
全反式维甲酸 急性早幼粒白血病
诱导凋亡
三氧化二砷 促APL凋亡
新的理论基础 - 不同于化疗 来源于传统医学 弄清其现代科学机理
副主委 副主委 副组长 副主委 副会长 侯任主委
广博慈爱、追求卓越
分子靶向治疗的 历史、研发与分类
以肿瘤透视疾病的认知层次
• 宏观（肉眼、影像）：部位、大小、数目 • 微观（显微镜）：形态、病理特征 • 微观（分子）：了解疾病本质
现象-功能-机制
《双燕》 吴冠中
从大禹治水看疾病治疗
1. Keir ME et al. Annu Rev Immunol 2008;26:677-704. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64.
MAGIC PILL
• 格列卫的故事
靶向药物举例
有氧糖酵解抑制剂
EGFR抑制 剂
持续的增生 信号
细胞能量 代谢异常
Cyclin依赖的 激酶抑制剂
生长抑制 逃逸
肿瘤免疫 逃逸
免疫激活抗-CTLA4 mAb， 抗PD-L1药物
促凋亡BH3 模拟治疗
细胞死亡 抵抗
永生化的 复制能力
端粒酶抑制剂
基因组不稳 定和突变
组织侵袭与转移
Adapted from Weinberg. Sci Am. 1996;275:62-70.
异常分子事件赋予形成肿瘤的有利特征
DNA 改变
DNA 改变
DNA 改变
DNA 改变
倾向
增生
发育异常
肿瘤
侵袭性肿瘤
通过独立生长信号传导通 路引起的细胞增殖
对抗生长信号不敏感， 促进存活信号
肿瘤细胞 获得功能的能力
基础研究与医学实践交互影响
基础研究关注点
临床实践关注点
直径范围 100 m
表现形式 个体
10-2 m 10-4 m 10-6 m
器官 细胞 细胞器
10-8 m
分子
集群表现 更新时程
群体
年
循证
个体 器官 细胞
月
个例
日
病理
分
病生
细胞器
秒
病因
现代基础医学研究的尴尬与困境
1979-1983 101篇明确声称具有广阔临床应用前景
医学博士、博士生导师 上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科 主任 上海消化外科研究所研究员 上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人
中国医师协会肿瘤学分会青委 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委 中国抗癌协会（CACA）胃癌专委会青年学组 中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会 上海医师协会肿瘤分会 上海市医学会肿瘤靶分子专委会