不孕；

细胞染色核型为一条X染色体完全或部分缺失；约
60%的患者为一条X染色体完全缺失，其余为镶嵌或 染色体结构异常。

核型为 45,X 的女性，卵泡在减数分裂早期过度消
耗，导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴 FSH升高。

嵌合体Turner综合征患者中30%-40%青春期发育正
常，部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况；
BMP-15基因突变。

因此，BMP-15长期表达异常可能诱发卵泡生长并加
速卵泡闭锁，导致卵泡池储备不足，引发POF。

除此之外，BMP-15具有下调FSH受体的作用，造成
卵丘复合物对FSH刺激敏感性降低，从而导致卵母细胞
发育异常，走向凋亡。

基因突变体具有负调节作用，导致颗粒细胞增殖减
少，表明BMP-15突变是一类X连锁显性遗传病，与家 族性卵巢功能衰竭有关。

所有的染色体异常均涉及X染色体，X染色体的数目 或结构畸变是导致POF的重要原因。

通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色
体上存在两个导致POF的关键区；

分别为POFl (Xql3-q21)和POF2(Xq26-q28)； X染色体长臂染色体重排通常伴随POF。


常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF；
卵巢早衰与遗传
湘雅医院 生殖医学中心
李艳萍 教授
提纲
概述
诊断 病因 治疗
概述

卵巢早衰(Premature OvarianHale Waihona Puke Failure，POF) 是以卵巢功
能过早衰竭为主要临床症状的生殖内分泌疾病。

是指女性 40 岁之前月经稀发或闭经，伴有血清促性腺
激素水平的升高和雌激素水平的降低；
提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功 能可能是必须的，而单倍剂量不足可能是Turner综合 征的发病原因。
X染色体三体

X染色体三体 (47,XXX)是性染色体非整倍体异常，在
女性中约占1/1000，其中仅1/10被诊断。

其他嵌合体如：46,XX/47,XXX 和 47,XXX/48，XXXX,


能与POF相关；

Marozzi 等 发 现 ， 在 散 发 POF 中 携 带 INHA 基 因 一 个 错 义 突 变
p.A257T频率为4.5%，而在家族性POF中p.A257T频率高达7.7%；

2010年的一项meta分析表明，INHA可能是POF的易感基因。
FOXO3基因

FOXO3基因位于染色体6q21，是转录因子超家族成员之一。

另外一些研究没有在 GDF9中找到潜在致病突变，认为在 这些人群中由GDF9突变导致POF可能并不常见。
FOXL2 (FORKHEAD BOX L2)

FOXL2基因位于染色体3q23；
FOXL2 基 因 突 变 导 致 I 型 先 天 性 睑 裂 狭 小 综 合 征
(BPES)，女性中BPES常伴发POF；
见遗传因素。

脆性X综合征子女的母亲多为CGG前突变携带者，下一
代中有50%的概率转化为完全突变。

Persani等的研究表明，前突变携带者POF发病风险增加
10 倍，而等位基因 CGG 正常重复和完全突变者发病率无 差异。

FMR1 基因前突变在女性中为 1/100-200 。携带 FMR1 基


根据卵巢组织学检查将POF分两类：

卵泡耗竭型：卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质， 卵泡极为罕见或完全缺如；

卵泡数目正常型：卵巢皮质内始基卵泡数目正常， 但均未发育，对促性腺激素敏感性低。
病因

遗传 环境因素 免疫、 代谢、 感染、 医源性损伤 环境因素
有学者将POF依病因分为两类：

可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响
邻近基因从而影响卵巢卵泡发育。

Merry等的研究显示，Xp11缺失女性中原发性闭经和继
发性闭经各半，而Xq13表现为原发性闭经。

另外的研究则显示，X染色体断臂缺失可导致原发性闭
经，而X染色体长臂缺失可导致原发性闭经和继发性卵巢
衰竭。

因此，X染色体长臂和断臂都可能含有POF候选基因。 Rizzolio 等研究认为 Xq13-q21 异染色体质重排在卵母细
POF与遗传---卵巢早衰遗传学研究

细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异
常的重要原因；

理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有 10-25％的染
色体异常。

现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的
X染色体存在，两条结构正常的X染色体对卵泡正常 贮备的维持至关重要。

因此，X染色体异常是 POF的重要的发病原因，约
占POF发病的5％。

较为常见的为一条 X 染色体缺失，即 Turner 综合征
(45，XO)。

最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术
发现并确诊POF患者中隐匿的染色体异常；

POF患者中染色体异常率为35.25％，其中无Turner综 合征表型的POF患者中染色体异常率为15.96％；

POF 发病率：40岁以前发病率约为 1% ，30岁以前发病
率约为0.1%，20岁以前发病率约为0.01%。
诊断

血清学： ≥ 2次以上 FSH>40 U／ L( 间隔 1个月以上 ) ，雌二 醇水平<73.2 pmol／L；

B超：体积小，无或有少数极小卵泡，无卵泡发育； 肉眼观察：卵巢呈条索状或体积小，灰白、萎缩、有皱； 组织结构：无或有少数原始卵泡，多为纤维组织；

BMP-15 位于染色体 X11.2 ，是转化生长因子 β (TGFβ)
超家族成员之一。BMP-15编码蛋白由一个含信号肽的前 体和成熟结构域的前体蛋白，形成同源二聚体或与相关 因子如GDF9形成异源二聚体。

BMP-15是早期卵泡生长发育的关键性调控因子，在颗
粒细胞增生、FSH依赖性细胞分化中发挥重要作用。
POF 患者中未观察到 POF 患者中 FSHR 基因突变。提示 FSHR基因突变与POF的关系可能存在种族差异。

黄体生成素受体(LHR) 基因位于2p21，基因长70kb，
包括10个内含子和11个外显子，是一个7次跨膜蛋白。

LH受体基因第三外显子的一个常见变异 G1502A 导致
102位氨基酸由丝氨酸替换为甘氨酸。
X染色体结构异常
对X染色体平衡易位的POF患者的细胞遗传学和分子生物学 研究显示：

X 染色体长臂 Xq13-q27 是卵巢发育和功能维持的“关键
区域”，该区域可分为两个功能区域： Xq13-21和 Xq23-27 。

在平衡易位患者中，断裂点常发生在 Xq13-21 ， Xq23-27
中间缺失和POF相关。

POF与遗传---卵泡发育

卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞
来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生 殖腺形成卵原细胞。

卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母 细胞停止于减数分裂I期。部分卵泡接受刺激逐渐生 长发育为初级、次级和窦卵泡。

窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为


卵巢早衰相关基因
脆性X综合征FMR1 骨形态发生蛋白 (BMP15) FSHR和LHR GDF9 FOXL2 (forkhead box L2)
抑制素α (inhibin alpha, INHA)
FOXO3基因 Nobox基因
TURNER综合征

Turner 综合征发病率为 1/2500 ，表现为身材矮小或

卵泡生成数量减少 卵泡闭锁加速

前者主要与遗传因素相关，而后者则可能与自身
免疫、医源性损伤、毒物和感染等有关；

仍有50%以上的POF患者发病原因不明，为特发性
卵巢早衰。

据报道，在POF患者中4%-31%存在家族史；

流行病学研究显示POF遗传度达70%；
遗传因素为POF发病的主要原因之一。
以及合并Turner综合征的核型如45,X/47,XXX or
45,X/47,XXX约占10%。

核型为47,XXX女性通常青春期和性发育正常，但在部分
儿童和成人发展为POF，表现为高促性腺激素性性腺发
育不全，年龄在19-40岁之间。

有研究显示POF患者中X染色体三体占3%，X染色体三体 的POF患者多伴有免疫性疾病，如自身免疫甲状腺疾病。

卵巢中 FOXL2 主要集中于未分化的颗粒细胞。鼠类
FOXL2基因敲除颗粒细胞发育异常，导致原始卵泡过早 刺激，表现为卵泡衰竭和闭锁；

FOXL2基因也是非综合征型POF的候选基因，与特发
性POF的关系有待进一步的研究。
抑制素Α (INHIBIN ALPHA, INHA)

抑制素包括α和β两个亚基，抑制素α基因位于2q33-q36； INHA基因敲除小鼠FSH升高，不孕及肿瘤； 46,XX,t(2;15)(q32.3;q13.3) 伴 POF 提示 2q33-q36 的 INHA 基因变异可

推断POF的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不
足，可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定
作用引起选择性X染色体失活有关。

染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性
可能由于X染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作 用，强调了POF发病的多样性。