FDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.说：“今天的批准对有基因型1和4 HCV感染没有需要使用干扰素[interferon]的患者提供另一种治疗选择。

”突破性治疗指定。

处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用ZEPATIER所需的资料。

请参阅下文ZEPATIER完整处方资料。

ZEPATIER™(elbasvir和grazoprevir)片，为口服使用美国初次批准：2016适应证和用途ZEPATIER是一个固定剂量组合产品含elbasvir，一个丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，和grazoprevir，一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，和适用为有或无利巴韦林[ribavirin]在成年中对慢性HCV基因型1或4感染治疗。

(1)剂量和给药方法⑴开始前测试:⑵基因型1a：建议测试对病毒有NS5A耐药-关联多态性的存在。

(2.1)⑶得到肝实验室测试。

(2.1)⑷推荐剂量：有或无食物口服一片每天1次。

(2.2)⑸HCV/HIV-1 共感染：遵循在上表中剂量推荐。

(2.2)⑹肾受损，包括血液透析：建议无ZEPATIER剂量调整。

对利巴韦林给药和剂量调整参考利巴韦林处方资料。

(2.3)剂型和规格片：50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir(3)禁忌证⑴有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者。

(4)⑵OATP1B1/3抑制剂，强CYP3A诱导剂，和依法韦仑。

(4)⑶如ZEPATIER与利巴韦林给予，也应用对利巴韦林。

(4)警告和注意事项⑴ALT升高：治疗前，在治疗周8，和当临床上指示时进行肝实验室测试。

对接受16周治疗患者，在治疗周12时进行另外肝实验室测试。

对用ZEPATIER ALT升高，遵循在完整处方资料中建议。

(5.1)⑵伴随利巴韦林联合治疗风险：如ZEPATIER与利巴韦林给药，也应用对利巴韦林警告和注意事项。

(5.2)不良反应在接受ZEPATIER共12周受试者中，最常报道不良反应of 所有强度(大于或等于安慰剂-对照试验5%)是疲乏，头痛，和恶心。

在接受ZEPATIER与利巴韦林共16周受试者中，最常报道中度或严重强度(大于或等于5%)不良反应是贫血和头痛。

(6.1)报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.，一个Merck & Co.，Inc.的子公司，电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或/medwatch。

药物相互作用⑴建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂的共同给药因为它们可能ZEPATIER减低的血浆浓度。

(7)⑵建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药因为它们可能增加ZEPATIER的血浆浓度。

(7)⑶治疗前和期间对潜在药物相互作用咨询完整处方资料。

(4，5.3，7，12.3)完整处方资料1 适应证和用途ZEPATIER™是适用在成年中为有或无利巴韦林慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1或4感染的治疗。

2 剂量和给药方法2.1 治疗开始前测试在HCV基因型1a-感染的患者NS5A耐药性测试建议用ZEPATIER治疗开始前测试有HCV基因型1a感染患者与NS5A耐药关联多态性病毒的存在以确定剂量方案和时间[见剂量和给药方法(2.2)]，表1。

在接受ZEPATIER共12周受试者中，在氨基酸位置28，30，31，或93有1个或以上基线NS5A耐药-关联多态性的基因型1a-感染的患者中持续病毒学反应(SVR12)率是较低[见微生物学(12.4)]，表11。

肝实验室测试用ZEPATIER治疗前和期间得到肝实验室测试[见警告和注意事项(5.1)].2.2 在成年中推荐剂量ZEPATIER是一个两药，在单一片组合产品含固定剂量的50 mg的elbasvir和100 mg的grazoprevir。

ZEPATIER的推荐剂量是一片口服每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。

在某些患者群ZEPATIER是与利巴韦林联用(见表1)。

在无肾受损患者推荐剂量利巴韦林当与ZEPATIER给药是基于体重与食物在两个分开剂量给予。

对用利巴韦林给药和剂量调整进一步信息，参阅利巴韦林处方资料。

治疗方案和治疗的时间复发率受基线宿主和病毒因素影响和对某些亚组间治疗方案和时间不同[见临床研究(14)]。

下面表1提供推荐的ZEPATIER治疗方案和时间根据患者群和基因型在HCV单独-被感染和HCV/HIV-1共感染患者有或无硬化和有或无肾受损包括接受血液透析患者。

2.3 肾受损建议有任何程度肾受损患者包括用血液透析患者中无ZEPATIERN的剂量调整。

按照表1建议给予ZEPATIER有或无利巴韦林[见在特殊人群中使用(8.8)和临床研究(14.4)]。

为正确利巴韦林剂量对有CrCl低于或等于50 mL每分钟患者参阅利巴韦林片处方资料。

2.4 肝受损建议在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者无ZEPATIER剂量调整。

有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者禁忌ZEPATIER[见禁忌证(4)，在特殊人群中使用(8.9)，和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格可得到ZEPATIER为米色，椭圆形，膜包衣片一侧凹有“770”和他侧平坦。

各片含50 mg elbasvir 和100 mg grazoprevir。

4 禁忌证●在有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者禁忌ZEPATIER由于预期显著地增加grazoprevir血浆浓度和谷丙转氨酶(ALT)升高风险增加[见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.9),和临床药理学(12.3)]。

●ZEPATIER禁忌有机阴离子转运多肽1B1/3(OATP1B1/3)抑制剂，细胞色素P450 3A(CYP3A)的强诱导剂，和依非韦伦[efavirenz][见警告和注意事项(5.3)，药物相互作用(7),和临床药理学(12.3)]。

●如ZEPATIER与利巴韦林给予，对利巴韦林禁忌证也应用于这个联用方案。

对利巴韦林禁忌证清单列表参阅利巴韦林处方资料。

表2 列出用ZEPATIER禁忌的药物。

5 警告和注意事项5.1 ALT升高的风险增加用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，1%受试者经历ALT从正常水平升高至大于正常上限(ULN)5倍，一般地在用ZEPATIER或安慰剂治疗或后，各组中1%由于不良反应永久地终止治疗。

C-EDGE COINFECTION是一项3期开放试验在218例受试者接受ZEPATIER一片每天1次共12周。

在C-EDGE COINFECTION报道的不良反应(所有强度)在至少5%用ZEPATIER治疗受试者共12周是疲乏(7%)，头痛(7%)，恶心(5%)，失眠(5%)，和腹泻(5%)。

没有受试者报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。

没有受试者由于血浆HIV-1 RNA丧失抑制转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。

12周治疗结束时观察到在CD4+ T-细胞计数中位数增加在31细胞每mm3。

用ZEPATIER有或无利巴韦林在经历治疗受试者中不良反应C-EDGE TE是在经历治疗(TE)受试者一项3期随机化，开放试验。

表4中展示在C-EDGE TE在至少2%用ZEPATIER一片每天1次共12周或ZEPATIER一片每天1次有利巴韦林共16周治疗受试者报道的中度或严重强度不良反应。

用ZEPATIER治疗无利巴韦林共12周受试者没有报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。

用ZEPATIER与利巴韦林共16周有严重不良反应被治疗受试者的比例为1%。

用ZEPATIER与利巴韦林共16周永久地终止治疗由于不良反应被治疗受试者的比例为3%。

在有硬化受试者不良反应的类型和严重程度与无硬化受试者中所见是有可比性。

用ZEPATIER有或无利巴韦林在10例有HCV/HIV共感染经历治疗受试者不良反应的类型和严重程度与无HIV共感染受试者报道的是有可比性。

独用ZEPATIER治疗12周结束时观察到CD4+ T-细胞计数中位增加在32 细胞/mm3。

用ZEPATIER与利巴韦林治疗共16周受试者，在治疗结束时CD4+ T-细胞计数减低一个中位的135细胞每mm3。

没有受试者由于血浆HIV-1 RNA抑制丧失转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。

没有受试者经受一个AIDS-相关机遇感染。

C-SALVAGE是在79例经历PegIFN/RBV/PI受试者一项2期开放试验。

在C-SALVAGE试验中用ZEPATIER每天1次与利巴韦林治疗共12周受试者至少2%报道的中度或严重强度不良反应为疲乏(3%)和失眠(3%)。

没有受试者报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。

在有严重肾受损受试者包括用血液透析受试者用ZEPATIER不良反应在235例受试者(C-SURFER)在有严重肾受损受试者(期4或期5慢性肾病，包括受试者用血液透析)和慢性丙型肝炎病毒感染有代偿肝病(有或无硬化)评估elbasvir和grazoprevir与安慰剂比较的安全性[见临床研究(14.4)]。

在表5中展示用ZEPATIER治疗受试者共12周至少5%发生不良反应(所有强度)。

在用ZEPATIER报道一个不良反应治疗受试者，76%有严重程度轻度不良反应。

在各治疗臂用ZEPATIER或安慰剂有严重不良反应，在各治疗臂由于不良反应永久地终止治疗的被治疗受试者比例分别是低于1%，和低于1%和3%受试者。

在接受ZEPATIER有或无利巴韦林受试者中实验室异常血清ALT升高用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，不管治疗时间，1%(12/1599)受试者经历ALT从正常水平升高至大于ULN 5倍，一般地在治疗周8或后(均数发生时间10周，范围6-12周)。

这些晚期ALT升高是典型地无症状。

大多数晚期ALT升高随正在进行用ZEPATIER治疗或治疗完成后解决[见警告和注意事项(5.1)]。

在有较高grazoprevir血浆浓度受试者晚期ALT升高的频数较高[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。

晚期ALT升高的发生率不受治疗时间影响。

硬化不是对晚期ALT升高风险因子。

血清胆红素升高用ZEPATIER有或无利巴韦林期间，不管治疗时间，观察到6%接受ZEPATIER与利巴韦林受试者胆红素升高在大于ULN 2.5倍，与之比较单独接受ZEPATIER受试者低于1%。

这些胆红素增加主要是间接的和一般地观察到伴随利巴韦林共同给药。

胆红素升高典型地不伴随血清ALT升高。

血红蛋白减低用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，用ZEPATIER治疗受试者共12周血红蛋白水平从基线均数变化是–0.3 g每dL和用ZEPATIER与利巴韦林共16周为约–2.2 g每dL。