乳腺癌化疗药物机理及副作用处理乳腺肿瘤医学部饶南燕2010.09.17概述常用药物不良反应用药原则一、概述（一）抗肿瘤药的临床地位：肿瘤是一种常见的严重疾病。

其病因、病理机制至今尚未阐明。

故现还谈不上对因治疗。

目前在治疗学上主要强调“三早”（早发现、早诊断、早治疗）和“一综合”（综合治疗-手术、放疗、化疗、免疫疗法、中西医结合疗法）。

化疗在治疗中占有重要地位，目前化疗的主要目的仍是提高病人生活质量，缓解病情，延长生存期。

M 期（2％）G 2期（19％）DNA 合成后期S 期（39％）DNA 合成期G 1期（40％）DNA 合成前期死亡静止期（G 0）无增殖力细胞（二）细胞增殖周期动力学1.细胞增殖周期：指细胞从一次分裂结束到下次分裂完成所经历的时间。

1）DNA合成前期（G1期）：此期RNA、蛋白质、核苷酸合成旺盛。

为S期做准备。

2）DNA合成期（S期）：此期主要是复制DNA。

3）DNA合成后期（G2期）：此期有RNA、蛋白质合成，为M期做准备。

4）有丝分裂期（M期）：此期微管蛋白组装成微管（纺锤丝），但合成功能低下。

2.肿瘤的细胞分群：增殖细胞群：与肿瘤增长速度关系密切。

早期肿瘤，瘤重1mg,约106个细胞时，难查出；当肿瘤长至1g,约109个细胞时方可查出。

G0细胞群：有增殖力，但暂不增殖，当增殖细胞数减少时可进入增殖周期。

是肿瘤复发的根源。

它对化疗药物不敏感，需设法杀灭之。

无增殖力细胞群：在化疗中无意义。

生长比率（growth fraction,GF)：增殖细胞群的细胞数占肿瘤全细胞群细胞数的比率。

期细胞群+ GF=增殖细胞群/增殖细胞群+G无增殖力细胞群GF反映肿瘤增长速度。

非实体瘤、早期实体瘤，GF值大（接近1），对药物敏感；晚期实体瘤，GF值小（约0.5-0.01），对化疗药物不敏感。

（三）抗恶性肿瘤药的分类：1.按作用机理分：干扰核酸（DNA、RNA）合成药破坏DNA结构与功能药干扰转录RNA药干扰蛋白质合成药2.按对细胞周期的影响分：周期特异性药（CCSA）：仅能杀灭增殖周期中处于某一期的细胞。

周期非特异性药（CCNSA）：可杀灭整个增殖周期中的细胞。

甲氨喋呤(methotrexate,MTX)【机理】抑制二氢叶酸还原酶抑制脱氧胸苷酸合成抑制DNA 合成。

主要作用于S 期。

二、常用药物（一）（一）干扰核酸合成的药物（抗代谢药）【不良反应】1.消化道反应（常见）：口腔炎、胃炎、腹泻、便血等，因其抑制消化道上皮的增生所致。

2.抑制骨髓：白细胞、血小板减少，全血细胞减少等。

用甲酰四氢叶酸作为救援（大量使用一段时间的甲氨喋呤后，再用甲酰四氢叶酸钙），可减少其毒性。

氟尿嘧啶（5-FU ）【作用机理】特点：主要作用于S 期，但也影响其它各期。

应用：对消化道癌、乳腺癌疗效好；对宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌等也有效。

作为伪核苷酸掺入RNA 中脱氧胸苷酸合成酶5-FU 抑制RNA 和蛋白质合成脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸【不良反应】•消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮肤色素沉着、局部刺激、肝肾损害等。

其它抗代谢药（2）骨髓抑制、胃肠道、肝损每周一次连续3周停1周1000mg/m 2注射C9H11F2N3O4吉西他滨（健择）腹痛、腹泻、恶心、胃炎、手足综合征连续两周停一周2500mg/m 2口服C15H22O6N3F 卡培他滨（希罗达）较5-FU 轻20mg/m 2注射或口服C8H9FN 2O3 替加氟（喃氟啶）用量用法不良反应特点分子式通用名（商品名）（二）破坏DNA结构与功能药1.烷化剂：为一类具有活泼的烷化基团（双氯乙胺基、乙撑亚胺基、磺酰基、环已基氨基甲酰基、氯乙胺基等）的化合物。

其分子中的烷化基团可与核酸或蛋白质中的氨基、磷酸基、羧基、羟基、巯基等发生反应，从而与DNA形成交叉联结或引起其脱嘌呤（致DNA链断裂或复制时碱基配对错码），严重破坏核酸及蛋白质的结构与功能。

本类药属细胞周期非特异性药物。

磷酰胺氮芥与DNA 发生烷化反应特点：体外无抗肿瘤活性,属细胞周期非特异性药物。

机理在体内被代谢为有活性的磷酰胺氮芥而产生作用。

破坏DNA 结构与功能环磷酰胺(cyclophosphamide)环磷酰胺的体内代谢过程环磷酰胺（无活性）4-羟环磷酰胺肝P-450醛磷酰胺无活性代谢产物酶代谢肝醛氧化酶丙烯醛（刺激尿道）磷酰胺氮芥（有活性）【不良反应】1.骨髓抑制（常见）：白细胞减少、血小板减少等。

应定期查血象。

2.消化道反应：恶心、呕吐、胃肠粘膜出血等。

3.脱发4.化学性膀胱炎：尿频、尿急、血尿、蛋白尿等。

由其代谢物丙烯醛刺激膀胱所致，多饮水或同时加用美司纳（mesna，巯乙磺酸钠）可预防之。

骨髓抑制骨髓抑制、肺纤维化、闭经、睾丸萎缩等骨髓抑制、消化道反应、肝毒性（偶见）原发性血小板增多症、真性红细胞增多症黑色素瘤、胃肠道瘤乳癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等慢粒因易入中枢，故对脑肿瘤及恶性瘤的脑转移效果好塞替哌(TSPA)白消胺（马利兰）卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀甲环亚硝脲其它高敏瘤主要不良反应抗瘤谱药物（二）破坏DNA 结构与功能药（二）破坏DNA结构与功能药2.抗生素类可插入DNA双螺旋中，与DNA形成交叉联接或与DNA发生烷化反应，而破坏DNA 的结构及功能。

也属周期非特异性药物。

骨髓抑制、胃肠反应、心肝肾毒性、间质性肺炎、溶血性尿毒综合征骨髓抑制很轻，过敏、肺纤维化、胃肠道反应、脱发可使部份DNA 断裂，适用于治疗各种实体瘤，也可用于慢粒、恶性淋巴瘤可引起DNA 单链或双链内交叉联接，并致断裂，主用于鳞癌，也可用于淋巴瘤及睾丸癌丝裂霉素C (MMC,自力霉素)博来霉素(BLM,争光霉素)主要不良反应作用及特点药物常用抗癌抗生素骨髓抑制、消化道反应、肾毒性、听力下降等。

毒性较顺铂为低主用于实体瘤，为联合化疗常用药物同上且与顺铂交叉耐药顺铂(顺氯胺铂）卡铂(碳铂)主要不良反应作用及特点药物3.金属化合物本类药可与DNA 上的碱基形成交联，从而破坏DNA 结构及功能。

属周期非特异性药物。

消化道反应、骨髓抑制、血尿、脱发等同上而较轻主用于胃癌、肠癌、绒癌、急慢性粒细胞白血病。

主用于肝癌、头颈部癌、白血病喜树碱羟喜树碱主要不良反应作用及特点药物4.喜树碱类为从喜树的根皮、果实中提出的生物碱。

抑制DNA 拓朴异构酶Ⅰ使DNA 断裂。

作用于S 期，周期特异性药物。

无交叉耐药性。

（三）嵌入DNA干扰RNA转录的药物z可嵌入DNA双螺旋结构中，从而抑制DNA 转录为RNA，发挥其抗肿瘤作用。

z细胞周期非特异性药物z主要是一些抗生素心脏毒性，骨髓抑制、但脱发反应小吡柔比星（40mg/m 2 )吡喃阿霉素（THP ）同阿霉素，但较轻表柔比星(90mg/m 2 )表阿霉素（epi-ADM ）骨髓抑制、心脏毒性、溃烂、尿液红色、肝损、脱发多柔比星(60mg/m 2)阿霉素（ADM ）不良反应通用名和用量药物（四）抑制蛋白质合成药1.干扰微管蛋白形成药：z通过抑制微管蛋白的合成或抑制其装配为纺锤丝，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

故主要作用于M期，属周期特异性药物。

z多来自于植物。

粒缺、中度贫血、神经毒性反应、肠麻痹长春瑞宾(25mg/m 2 )d1/d8诺维苯（NVB ）骨髓抑制轻但神经毒性大长春新碱(1.4mg/m 2 )长春新碱骨髓抑制、神经毒性、局部刺激长春花碱（10mg/m 2)长春碱（VLB ）不良反应通用名和用量药物骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。

选择性促进微管蛋白聚合并抑制其解聚。

兼能激活巨噬细胞杀灭肿瘤细胞。

适用于转移性卵巢癌、乳癌（为一线药）；也可用于食道癌、肺癌。

紫杉类主要不良反应作用及特点药物周围神经毒性、骨髓抑制泰素、紫杉醇(175mg/m 2 )紫杉醇骨髓抑制重、过敏心脏毒性泰素帝、多帕菲、希存等（75mg/m 2)多西他赛不良反应商品名和用量药物（四）抑制蛋白质合成药2.阻止原料供应药：门冬酰胺酶（asparaginase)【作用用途】作用：水解门冬酰胺，使肿瘤细胞因缺乏门冬酰胺而不能合成蛋白质。

只对不能自己合成门冬酰胺的肿瘤细胞有作用，对正常细胞影响小。

主用于急淋；易产生耐药性，故宜与它药合用。

3.干扰核蛋白体功能药：三尖杉酯碱（HRT)高三尖杉酯碱(HHRT)【作用用途】可促核蛋白体分解，从而抑制蛋白质合成。

属周期非特异性药物。

主用于急粒；对急单、恶淋、肺癌、绒癌等也有效三、临床用药原则（一）选药：根据抗瘤谱、病人特点选药。

乳腺癌病人常用CTX、MTX、蒽环类、紫杉类、铂类、长春新碱等（二）联合用药：1.根据细胞增殖周期动力学规律：CCNSA+CCSA2.根据作用机理：选择作用机理不同的药物联合应用，一般可增效。

3.根据药物毒性：尽量选用毒性不同的药物联合使用。

（三）用法1.大剂量间歇疗法：抗肿瘤药对肿瘤细胞的杀伤符合一级动力学规律（一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞），故大剂量间歇疗法优于小剂量持续给药，且此法有利骨髓功能的恢复。

2.序贯疗法：联合使用的药物按一定时间顺序给药。

GF>0.5者：先用CCNSA，再用CCSA；GF<0.5者：则先用CCSA，再用CCNSA。

3.局部用药：为减少药物的全身毒性而采用1）半身疗法2）局部动脉插管给药3）鞘内注射、膀胱内灌注、腹腔内给药4.其它用法：1）局部植入药泵，持续给药2）“导弹”给药法：以单克隆抗体为药物载体（四）辅助疗法：1.注意抗感染2.注意调节免疫功能3.注意一般支持疗法4.预防性使用集落细胞刺激因子乳腺癌化疗回顾•20世纪70年代：环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶等非蒽环类药物为主•20世纪80年代：阿霉素、表阿霉素等蒽环类联合化疗为代表•20世纪90年代：紫杉醇和多西紫杉醇等紫杉类药物被称为肿瘤化疗的重大突破NCIC CTG MA-5研究研究人群（n=710)随机化C 75mg/m2口服d1-d14E60mg/m2静注d1、d8F 500mg/m2静注d1、d8每4周重复*6 M40mg/m2静注d1、d8C 100mg/m2口服d1-d14F 500mg/m2静注d1、d8每4周重复*610年RFSP=0.00510年OSP=0.047EC与CMF的比较-比利时研究研究人群n=777随机化C 500mg/m2静注d1E 60mg/m2静注d1E100mg/m2静注d1C 830mg/m2静注d1C 100mg/m2口服d1-d14M 40mg/m2静注d1、d8F 600mg/m2静注d1、d8每4周*6每3周*8每3周*8中位随访4年的EFS和OS高剂量EC组疗效显著优于低剂量EC组：证实了表柔比星的剂量效应关系。

•对于Her-2/Top2A过表达的患者，CEF显著优于CMF，而对于无Her-2/Top2A过表达的患者，两者无显著差异。