年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司 匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。
Aspirin 乙酰水杨酸
1 2
2-乙酰氧基苯甲酸
2-Acetoxy benzoic acid
水解反应：水解生成Salicylic Acid， Salicylic Acid较易氧化
水杨酸
空气
空气
赖氨匹林
OH
OC2H5
OCOCH3
O
CONH2
F
O CH3
乙氧苯酰胺
氟苯柳
COO 贝诺酯
NHCOCH3
水杨酸衍生物，P237
拼合原理 (combination principles)：
是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将 两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两 种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
老药新用
➢阿司匹林的副作用是什么？
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
缺点：胃肠道刺激
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酰胺
COOOCOCH3
AlOH
成酯
2
乙酰水杨酸铝
5位加氟代苯
COOOCOCH3
H3NCH(CH2)4NH3 COO-
O
– 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
作用机制
为不可逆花生四烯 酸环氧酶抑制剂
体内代谢
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。
临床应用
百年来应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、 感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。
老药新用 抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用 阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究表明对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展。
OCOCH3 COO
贝诺酯
NHCOCH3
Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构
如果酸性降低，虽保 持其镇痛作用，但抗 炎活性减少。置换羧 基成酚羟基可以影响 疗效和毒性。
羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失
解热镇痛药物案例分析1
• 患者，男性，36岁，常年有胃痛病症，有胃溃疡病史。服 用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛 药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林 并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡：
第六章
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
概述
➢非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？ ➢解热镇痛药与镇痛药的区别？ ➢解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？
[5-氢过氧化二 十碳四烯酸]
概述
➢非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？
➢解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？
Antipyretic analgesics
该类药物降低发热体温至正常，对正常体温无影响 解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同
-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用 -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好 -对创伤性剧痛和内脏痛无效 -不易产生耐受性及成瘾性 -大多数有抗炎、抗风湿作用
甾体类：具有甾体结构的糖皮质激素类 抗炎药物
非甾体类：化学结构不同于肾上腺皮质激素
两者在结构与 作用机制上
皆不相同
概述
➢解热镇痛药与镇痛药的区别？
• 解热镇痛药是一类具有退热、减轻局部钝痛的药物。 主要作用于外周神经系统，可使发热病人体温下降至 正常，而不影响正常人体温，其中多数具有抗炎、抗 风湿作用
内解源热性白镇细痛胞药致可热抑原制被各前种列刺腺激素因在子下刺激丘后脑释的放生出物来合。 成
-这解热类镇药痛物药多可数阻在止体细外胞均受有外抑源制性致前热列原腺刺素激环的氧激酶活作，用或 抑-制解其热在镇外痛源作性用致与热抑原制刺环激氧下释酶放的内活源性性相白平细行胞致热原。
毒副作用大应用 不如水杨酸广泛
醌型有色物质
继续氧化 缩合
脱水
水杨酸
醌型有色物质
醌氢醌结构
– 酚羟基被氧化成醌型有色物质
– 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色
– 水溶液变化更快
碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行
鉴别反应
Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色
鉴别反应
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应
对乙酰氨基酚
仅有解热、镇
副作用低
重点
痛作用，无抗 炎作用
应用较广
重点ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
水杨酸类 （阿司匹林）
苯胺类 （对乙酰氨基酚）
吡唑酮类 （安乃近）
这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久
阿司匹林
对乙酰氨基酚
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早 在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。
1838年，人们从植物中提取得到水杨酸 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成
作用部位 作用靶点 止痛效果 成瘾性
外周 环氧酶 慢性钝痛 无成瘾性
中枢 阿片受体 任何剧痛 有成瘾性
虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但
近前年列来腺研素究的合表成明与前释列放腺不素是引（起P机G）体发为热一的种唯导一致原发因。热近物年质
来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的
发现-- Paracetamol
1893年上市的解热镇痛药
–良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛
神经痛及痛经等 –毒性低于Phenacetin –上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性 代谢产物
得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨 酸的途径。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿 药物用于临床。
水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠 盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸 的结构改造一直是人们关注的重点。
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899
--1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？ --2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起
急性胃溃疡？ --3.结合学习过的药学知识，你对患者的
建议是什么？
在1886年发现乙酰苯胺
– 具很强的解热镇痛作用，其毒性太大，临床上已不用
在1887年合成非那西汀
– 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著 – 70年代发现其对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视 网膜产生毒性，因此被各国陆续废弃使用