肾癌靶向治疗进展
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 叶定伟
新靶向治疗方法的出现推动了RCC治疗的进展
β
pVHL α
=
HIF
mTOR
Temsirolimus Everolimus
贝伐单抗
VEGF
VEGFR
舒尼替尼 索拉非尼
PDGF
PDGFR
Axitinib
VEGFR 和 PDGFR在透明细胞RCC中过度表达
Kaelin WG Jr. Nat Rev Cancer 2002;2:673–682
几种肾癌靶向药物临床研究介绍
● 索坦临床研究介绍 ● 索拉非尼临床研究介绍 ● 贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍
● mTOP抑制剂 III期临床研究介绍
Temsirolimus 和Everolimus
舒尼替尼双重抗肿瘤作用： 抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成
2008 ASCO 索坦最新生存期数据报告
Overall Survival with Sunitinib versus Interferon-alfa (IFN-) as First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC)
MU = 百万单位; sc =皮下注射, tiw = 每周3 次 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–124
舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组
独立中心分析
舒尼替尼 (n=365) 缓解率 (RECIST) 客观缓解率*(95% CI) 完全缓解率 部分缓解率 SD IFN- (n=346)
客观缓解率: 舒尼替尼组显著高于干扰素组（31%Vs 6%）
P<nts who achieved partial response
31%
(95% CI:26, 36)
25% 20% 15% 10% 5% 0%
舒尼替尼® (n=375) 干扰素 (n=375)
6%
5 10 15 20 25 30
时间 (月)
Motzer RJ, et al. ASCO 2007
按MSKCC预后因子分组, 舒尼替尼都显示了显著的PFS优势
中位 PFS (95% CI) MSKCC 预后因子分组
N (%) 264 (35%)
中位PFS
(N=375)
IFN-
(N=375)
低危患者
RA Figlin, TE Hutson, P Tomczak, MD Michaelson, RM Bukowski, S Negrier, X Huang, ST Kim, I Chen, and RJ Motzer
Supported by Pfizer Inc.
晚期肾癌治疗的重大突破： 索坦——第一个且唯一突破2年生存期的治疗
患者百分比（%） 31 (34~44) 0 31 40 6 (6~12) 0 6 48
PD 未评价/失访
*舒尼替尼与 IFN-相比: P<0.000001
16 5
29 14
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–124 Motzer RJ, et al. ASCO 2007
舒尼替尼组中位PFS显著长于 干扰素组 （独立中心分析）
1.0
0.8
0.6
PFS 率
舒尼替尼 中位PFS: 11.0 个月 (95% CI: 10.7–13.4) IFN-α 中位PFS: 5.1 个月 (95% CI: 3.9–5.6)
0.4
0.2
0.0 0
Hazard ratio=0.538 95% CI (0.439–0.658) P<0.000001
舒尼替尼临床研究总结
● 一线治疗的临床研究
– 在未接受治疗患者中 的III期临床研究 – 与IFN-α对比
● 二线治疗的临床研究
– 在细胞因子无法控制的mRCC患者中的 II 期临床研究
舒尼替尼与干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究
III 临床试验设计
(n=375) 纳入标准 • mRCC • 组织学分型为透明细胞癌 • 以前未接受过全身治疗 • RECIST可测量疾病 • ECOG PS 为 0 或 1 • 器官功能尚可
1.0
Overall Survival Probability
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Sunitinib (n=193) Median 28.1 months (95% CI: 19.5 - NA) IFN- (n=162) * Median 14.1 months (95% CI: 9.7 - 21.1)
(95% CI:4, 9)
Responses were assessed by independent central review. Partial response was defined as ≥30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY; Therasse P et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216.
舒尼替尼50 mg /d， 口服 4/2方案
(N=750) 随 机 化 分 组 (n=375)
IFN-α
第一周 3 MU sc tiw, 第二周 6 MU sc tiw, 自第三周起 9 MU sc tiw
主要终点: PFS 次要终点: ORR, OS, 患者报告的结果, 安全性
● 自2004年8月至2005年10月招募患者 ● 澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心
14.5月 (11.3-16.8)
7.9 月 (7.0-10.5) 3.8 月 (3.6-4.0) 1.2 月 (1.0-2.4)
中危患者
421 (56%)
10.6 月 (8.2-10.9) 3.9 月 (2.0-9.8)
高危患者
48 (6%)
Adapted from: Motzer RJ et al. ASCO Annual Meeting, 2007, #5024.