讲座原发性醛固酮增多症鲍镇美作者单位:100029北京中日友好医院泌尿外科1955年Conn 描述1例34岁女性患者,因高血压、全身乏力7年,伴有低血钾及血钠、碳酸盐增高,尿量4000ml/d 而行手术探查。
术中发现右侧肾上腺皮质肿瘤。
肿瘤切除后两周余,代谢正常,高血压恢复正常。
所留尿液标本两年后进行激素测定,证实Conn 的设想,尿内醛固酮比正常人高10~20倍,从而奠定了原发性醛固酮增多症(简称原醛)这一疾病的诊断,因此本病亦称Conn 综合征。
一、产生醛固酮的不同病理变化大体有以下几种情况1.原发性醛固酮增多症患者约80%因产生醛固酮的腺瘤引起,醛固酮分泌不受肾素-血管紧张素的影响,腺瘤多为单个,<2cm,平均1.8cm,双侧腺瘤者少见。
醛固酮过多分泌,可储N a +、排K +、扩大血容量引起高血压。
2.双侧肾上腺皮质增生亦称特发性醛固酮增多症(IHA ),约占原醛的10%~20%,近来由于诊断方法的进步,发病率已显著上升(45%),表现双侧肾上腺皮质球状带弥漫性或结节样增生,病因可能与垂体产生的醛固酮刺激因子有关,对血管紧张素敏感,肾素虽受抑制,但肾素对体位改变及其它刺激仍有反应,醛固酮分泌及临床一般较腺瘤轻。
3.原发性肾上腺皮质增生,病理形态类似特发性醛固酮增多症,但生理反应类似腺瘤,肾上腺增生可单侧或双侧,18-羟皮质酮(18-OHB)及醛固酮增高,肾上腺大部切除即可治愈。
4.糖皮质激素可抑制原醛,主要见于男性青年,多有家族史,病理可见球状带及束状带均有增生,应用糖皮质激素后,醛固酮下降,说明其分泌依赖于A CT H 的刺激。
5.少数肾上腺皮质癌及卵巢癌也可以分泌醛固酮。
产生醛固酮的皮质癌多>3cm 。
肾上腺无功能的偶发腺瘤发病率颇高,有报告甚至达10%,所以在原发性醛固酮增多症中发现肾上腺内有小肿瘤尚不能肯定为产生醛固酮的腺瘤,应进一步作其它检查,与其它类型的原醛相鉴别。
二、病理生理醛固酮的生理效应主要为储N a +、排K +、排H +,促进远端肾小管和集合管对N a +的重吸收,使全身总N a +增高,最后使细胞内N a +增高。
细胞外液Na +增高的同时,水亦有所增多,所以血浆N a +浓度仍可接近正常或仅轻度增加,当细胞外液增加1.5L 时,近端肾小管对Na +的重吸收功能减退,出现逃逸现象,患者虽有钠潴留,但无水肿,心房肽可能对逃逸现象起主要作用。
此时近端小管的Na +重吸收虽减退,远曲小管的Na +、K +交换仍在进行,故钾仍在继续丢失。
肾上腺球状带除产生醛固酮外,脱氧皮质酮、皮质酮及18-羟皮质酮的合成也有所增高。
血容量扩增可能不是原醛所致高血压的唯一原因。
动物试验应用盐皮质激素诱发高血压后,血管平滑肌细胞内Na +亦增高,致使血管反应增强,血管收缩,也可引起高血压。
醛固酮因为可排K +、排H +,故引起碱中毒。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在调节细胞外液、血容量及维持体内N a +相对恒定等方面起重要作用。
血容量减少时,肾素、血管紧张素、醛固酮分泌增多,水、钠潴留时,则肾素被抑制,故低肾素为原醛患者特征之一。
与原醛相反,继发性醛固酮增高是由于肾素、血管紧张素增多所引起,常见于肾动脉狭窄、肾素瘤、肝硬化、充血性心力衰竭及Bar tter 综合征等,病变不在肾上腺。
三、临床表现高血压、低血钾是原醛的主要临床表现,原醛患者约占高血压病人的1%,女性多于男性,为2.5 1,国内一组120例患者中,30~39岁女性者104例(86.7%)。
低血钾临床表现为肌无力,下肢较上肢明显,严重者出现瘫痪,甚至可有呼吸、吞咽困难,但这种情况现已少见;影响神经兴奋性,表现肢端麻木、疼痛;低血钾可损害心肌,心电图显示室性期前收缩、T 波下降、出现U 波;长期缺钾可引起肾小管上皮空泡样变性,使尿液浓缩功能减退、对ADH 抗利尿激素有抵抗,表现多尿、烦渴;长期低钾可抑制胰岛素释放,25%~50%的患者空腹血糖增高,个别可有糖尿病。
原醛患者细胞外钾大量丢失,细胞内钾也减少,细胞外N a +及H +进入细胞内致细胞内Na +及H +增加,细胞外液H +下降,呈现出肢端麻木、手足搐搦。
原醛所致的高血压,眼底变化一般较轻,水肿也很少见,患者常因高血压服用利尿剂后,出现周期性麻痹。
四、诊断诊断的主要依据为高血压、低血钾、肾素低活性及醛固酮增高。
高血压患者采用低盐饮食及服用利尿剂后引起的低钠可减少尿钾的排泄而掩饰低血钾,故明确有否低血钾时可先给予正常饮食并每餐补加食盐2g ,连续4日,然后进行血钾及尿钾的测定。
原醛患者血钾< 3.5mmol/L,24小时尿钾>30~40mmol/L,血钾低者行肾素活性检查,肾素活性正常或高于正常值者可排除原醛。
原醛患者直立位肾素活性<30ng ml -1 h -1。
醛固酮测定:很多药物能影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统,测定前应停用各种药物,尤其是利尿剂应停用2~3周。
低血钾可减少醛固酮分泌,检查前宜补充氯化钾使血钾提高至>3mmo l/ L,然后进行醛固酮测定,血浆醛固酮正常值为4~12ng/dl(卧位),腺瘤患者> 20ng/dl,而双侧肾上腺增生患者,一般低于20ng/dl。
如果肾素低而醛固酮增高不明显,诊断难于确定时,可行醛固酮抑制试验,4h内静脉注入生理盐水2 000ml,正常人醛固酮下降至<5ng/dl,而原醛患者多>10ng/dl,此方法对有严重高血压及心衰患者不宜采用。
原醛的诊断确定后,应进一步鉴别原醛为肾上腺皮质腺瘤还是双侧肾上腺皮质增生,根据99例术后观察,因增生引起的特发性醛固酮增多症治愈率仅19%,而药物治疗效果尚佳,故多不主张手术治疗,而腺瘤者,如诊断治疗及时,几乎全部治愈,所以二者的鉴别诊断十分重要。
1.体位试验,清晨患者于平卧位及立位4h后分别取血检测醛固酮。
正常人站立4h后,肾素、血管紧张素、醛固酮增多,特发性醛固酮增多患者,醛固酮比站立前水平至少高出33%,而腺瘤则无反应,甚至有所下降。
根据246例外科手术证实为腺瘤的患者,体位试验阳性率达85%。
2.18-羟皮质酮(18-OHB)测定,清晨取血,腺瘤患者>100ng/dl,特发性醛固酮增多患者则<100ng/dl,以上二种方法结合应用可进一步提高腺瘤与增生的鉴别诊断水平。
Ulick(1993)证实在产生醛固酮的腺瘤(APA)与双侧肾上腺特发性醛固酮增多症(IHA)患者中,肾上腺类固醇生成机制存在显著差异。
在腺瘤患者中,C-18氧化通路呈现特殊表达,24h尿中18-hydrox ycor tisol及18-oxo-cortisol明显高于双侧肾上腺皮质增生患者,双侧增生患者4h尿中18-oxo-cortisol为2~12g/24h,而腺瘤患者为17~1203 g/24h,18-hydrox ycor tisol在IHA患者中为23~59 g/24h,而典型腺瘤患者为60~2750 g/24h,差别显著,具有特异性,认为可作为IHA与腺瘤鉴别诊断的生化依据。
18-hydrox ycortisol与18-oxo-cort i sol这两种少见的类固醇在糖皮质激素可抑制性原醛(G RA)患者中亦显著增高,患者多无低血钾表现而误诊为原发性高血压,GRA发病年龄轻,多有家族史,影像学检查双侧肾上腺增生,而体位试验却似肿瘤,进一步通过两种类固醇检查,不少患者获得确诊,采用地塞米松治疗,一般3周后病人血压及血钾即可恢复正常。
3.放射线检查:高分辨率CT能发现直径7~8mm的肿瘤,产生的腺瘤含脂类较多,衰减值一般低于皮质醇肿瘤及嗜铬细胞瘤,与偶发瘤近似,但偶发瘤的发病率颇高,故原醛患者作CT检查时,应注意肾上腺内有否肿瘤、结节及增生。
在CT检查时,可见肾上腺由体及内、外枝三部分组成,内、外枝宽度与同侧邻近的膈肌角近似。
如果内、外枝宽度超过同侧膈肌角,提示为增生;如果CT检查只发现>1cm的单侧肿瘤,而临床又符合腺瘤生化检查,诊断可确定,但如果发现肿瘤伴腺体增生,双侧肿瘤或结节增生,或增生轻微、肿瘤直径<1cm,则需进一步检查、定位。
肾上腺静脉取血抽样测定醛固酮,是肿瘤定位的最佳方法,肿瘤侧静脉血醛固酮比健侧至少高10倍。
一组55例原醛患者,按CT检查分类为腺瘤27例(49%),增生28例(51%),肾上腺静脉取血抽样检查后腺瘤为45例(82%,均经手术证实),增生10例(18%),28例患者由于CT检查病变不典型而作了肾上腺静脉取血检查,其中18例(64%)通过肾上腺切除证实有腺瘤。
但本法操作较为困难,尤其右侧肾上腺静脉插管失败率较高且具有创伤性,但最近Young报告,65例患者行双侧肾上腺静脉取血检查仅3例失败,成功率达95%。
五、治疗腺瘤引起的醛固酮增多症,多为单个肿瘤,可行病侧肾上腺切除或仅作肿瘤剜出术,治愈率可达90%,术前应服用螺旋内酯至少2周并适当补钾,患者对螺旋内酯的反应可预测术后的效果。
术后效果欠佳者多与病程太长,已有血管、肾脏损害有关。
手术切口以第11肋腰背切口最佳,暴露好、恢复快、并发症少,只对少数定位不明确者,采用腹部切口探查。
肿瘤切除后,电解质代谢异常多在1周内恢复,血压恢复常需较长的时间。
少见的原发性肾上腺皮质增生症,作肾上腺大部切除即可取得满意效果。
近来国内外均已开展腹腔镜肾上腺肿瘤手术。
双侧肾上腺皮质增生特发性醛固酮增多症手术效果不好,尤其是血压下降不满意,多采用螺旋内酯等药物治疗,特发性醛固酮增多症时对肾素、血管紧张素敏感,故采用甲巯丙脯酸及作用更强的乙丙脯氨酸有较好的疗效。
醛固酮合成需Ca2+参与,故可使用钙阻断剂。
心房肽除有排钠、对抗血管紧张素作用外,对醛固酮分泌亦有显著抑制作用,最近的实验研究表明,T GF 1能抑制醛固酮的合成,细胞因子(cy to kine)正逐渐进入临床应用。
(收稿日期:2000-12-14)。