解决长期放置物理稳定性的方法：
冷冻干燥：加入冻干保护剂
纳米粒与亚微粒的质量评价
形态、粒径及其分布 再分散性 包封率与渗漏率 突释效应 有机溶剂残留量
第六节 脂质体的制备技术
脂质体（Liposomes）：磷脂 分散在水中自然形成微型囊泡， 每层囊壁均为脂质的双分子层； 囊泡中央和各层之间被水相隔 开，双分子层厚度约4nm，后 来将这种类似生物膜结构的小 囊泡（Vesicle）称为脂质体。
和胶束的区别：胶束是单分子层
脂质体的分类
小单室脂质体（single unilamellar vesicles, SUVS）：一般粒径小于200nm，
大单室脂质体（large unilamellar vesicles, LUVS）：粒径在200～1000nm之间，
多室脂质体的粒径（multilamellar vesicles, MLVS）：在1μm至5μm之间。
阿霉素（17.3h）、阿霉素脂质体（69.3 ） 设计具有不同半衰期的脂质体
脂质体的体内作用特点
降低药物的毒性
药物包裹在囊泡中，可降低刺激性 减少药物在心脏和肾脏中的累积量
保护药物，提高稳定性
封闭结构 分子聚集体
制备方法
基本步骤：
磷脂、胆固醇等脂质与所要包裹的脂溶性物质 形成脂质薄膜
脂质体的双层结构与生物膜相似 集中于网状内皮系统，70%~89%集中于肝、
脾，例：抗肝利什曼原虫药脂质体在肝脏 中浓度可提高200~700 物理化学靶向性（pH、温度），主动靶向 性（配体）
脂质体的体内作用特点
缓释性：将药物包封于脂质体内，可以 减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中 的滞留时间，使药物在体内缓慢释放。
脂质体的理化性质
脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系。
相变温度（phase transition temperature） ：
当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序 排列变为无序排列，这种变化会引起脂膜物理性 质的一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶” 态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流 动性增加，这种转变时的温度称为相变温度
加入胆固醇，流动性降低。
脂质体荷电性
含酸性脂质，如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸 （PS）等的脂质体荷负电，
含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体 荷正电，
不含离子的脂质体显电中性。 脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官
分布及对靶细胞作用影响较大。
脂质体的体内作用特点
体内分布靶向性和细胞亲和性
SLN的制备方法 （3）纳米乳法 ：先将熔融的高熔点脂质
加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳，再 将纳米乳倒入冰水中冷却即得。
关键是选用恰当的助乳化剂。助乳化剂 分子长度应约为乳化剂的一半，通常是药 用短链醇或非离子型表面活性剂。
纳米粒与亚纳米粒的稳定性
灭菌：三种方法可供选择，煮沸灭菌、射 线灭菌和过滤灭菌，需测定灭菌后纳米粒 的质量是否变化。
SLN的制备方法 （1）熔融-匀化法（经典方法）：即将药
物与熔融的脂质混合，然后分散至含表面 活性剂的分散介质中，成初乳，在70℃以 上高压乳匀机里匀化，冷却后即得粒径小、 分布窄的脂质纳米粒。
SLN的制备方法 （2）冷却-匀化法：将脂质加热熔融后与
药物混合并冷却，然后与液氮或干冰一起 研磨，之后和表面活性剂溶液在低于脂质 熔点5~10℃的温度进行多次高压乳匀机匀 化。此法适用于对热不稳定的药物。
使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水 溶液中形成脂质体
纯化形成的脂质体 对脂质体进行质量分析
常用和主要制备方法
薄膜分散法 又称干膜（分散）法（TFV）：
将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中，脂溶 性药物可加在有机溶剂中，
在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后， 加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成
脂质体的组成和结构
脂质体由磷脂为膜材及附加剂组成。 磷脂为两性物质，含有亲水的磷酸基和季
铵盐基，疏水的烃基（两个）。 附加剂：胆固醇、十八胺、磷脂酸等
改变脂质体的包封率、体内外稳定性、体内分 布等其他相关参数。
R1、R2：C12~C18
X：含羟基的含氮 化合物
胆固醇
像“缓冲剂”一样调节膜结构“流动性”
固体脂质体纳米粒的制备
固体脂质体纳米粒(solid lipid nanospheres, SLN )：系指以生理相容 的高熔点脂质为骨架材料制成药物分散 在骨架材料中的纳米球。
SLN的特点
SLN既具有聚合物纳米球的物理稳定性 高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又 兼有脂质体毒性低、易大规模生产的优 点。
脂质体膜的半透性
在水和有机溶剂中均有良好溶解度的分子，易 过膜
极性分子（如葡萄糖和高分子化合物）跨膜慢 电中性小分子跨模快 荷电离子：质子和羟基离子跨模快；钠钾离子
跨膜慢。
脂质体膜的流动性
相变温度时膜的流动性增加，药物释放速率加 快
胆固醇可调节膜的流动性—流动性缓冲剂 低于Tc，加入胆固醇则流动性增加；高于Tc，
大多层（Large multilamellar）脂质体，其粒径范围 约1~5μm。
超声分散法 薄膜-振荡分散法 薄膜-匀化法 薄膜-挤压法
逆向蒸发法：
将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚等， 加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂 =1∶3～1∶6）进行短时超声，直至形成稳定的 W/O乳剂。
有利于药物的吸收和提高药物的生物利 用度
可制成骨架型缓释制剂 可制成靶向制剂 改变药物的膜转运机制 物理稳定性高，便于加热和贮存
应用
作为抗肿瘤药物的载体 提高抗生素和抗真菌、抗病毒药物治疗
细胞内致病原感染的功效 口服多肽、蛋白质、疫苗及酶类药物的
载体 作为粘膜给药载体
制备方法
天然高分子凝聚法 乳化聚合法 液中干燥法 自动乳化法
第五节 纳米粒与亚微粒的制备技术
概念
纳米粒：由高分子物质组成，粒径在 10~100nm范围，药物可以000nm
药物制成纳米粒后
可以隐藏药物的理化特性 可以使药物的分布依赖于载体的理化性
质 可调整药物在体内的分布与吸收
纳米粒的特性