预测 成年身高 性征发育 进程迅速
骨龄/年龄>1， 骨龄/身高年龄>1 女<150 cm，男<160 cm 或＜遗传靶身高－2SD 骨龄增长/年龄增长>1 每个发育期约1年，B2－初潮应＞2年
中枢性性早熟治疗
• 慎用： 改善成年身高疗效差 • 始治BA 女≥11.5岁 男≥12.5岁 • 遗传靶身高（THt） < -2SD • 不宜治疗： • BA 女≥12.5岁 男≥13.5岁 • 女孩初潮、男孩遗精后1年 • 不应治疗： • 性成熟缓慢 BA<CA PAH>THt • 虽BA>CA 但HA>BA PAH佳
BV
GV
BV
GV
女孩BA和GV的关系
男孩BA 和GV的关系
BA加速（PBV）先于PHV 2年 PHV 后GV下降→骨骺融合→停止生长
BAV/GV平衡规律的启示 PBV－PHV的线性交叉点（男13，女11岁） 生长/成熟平衡点
交叉点后 BA进展慢，GnRHa治后更慢
BA ≥ 12岁（女），14岁（男）：GV↓↓ GnRHa后GV↓↓是内在必然规律 骨龄抑制效果，GV维持
5 7 9 11 13 15 治疗开始时的骨龄（岁）
r= -0.54 P=0.00 7
第二年生长速度（cm/年）
6 5 4 3 2
r =-0.58 P=0.000
第二年生长速 度（c m/年）73456
7
8
9 10 11 12 13 第二年始年龄（岁）
图 GnRHa治疗中生长速度 与治疗开始骨龄相关图
GH是药理作用而非补充替代 要用药理量
GnRHa+蛋白同化类固醇
★ 司坦唑醇（ST），oxandrolone 对GnRHa作用下生长板： 增加高度，部分经上调IGF-1/IGF-R 介导促进软骨细胞增殖→促进生长 ★ 临床有进一步探讨必要、二线选择 Turner综合征E2低下 ST不引起BA↑ GnRHa→E2↓ ST BA↑？？
GnRHa能改善ICPP FAH
GnRHa可引致GV↓
可能机理：E2 ↓
生长板老化（减速多在BA＞11Y）
引起促生长素轴改变
（内分泌，生长板局部）
GnRHa治疗中GV减速的对策
• 药理量GH有效（使BA相应的GV加倍） — 指征 GV＜4cm/年 BA相应 GV＜25百分位
BA
女≤13Y
CPP对成年身高的影响
青春期生长对成年身高的贡献
男
女
25～30cm
FAH=青春期前生长+青春期生长
• 促性腺激素释放激素类似物（GnRHa): 有效抑制LH分泌 →性腺暂停发育 →延长生长时间（延缓骨龄增长） →改善成年身高 • 中枢性性早熟 • 非中枢性性早熟者而预测成年身高↓：特发 性矮小，SGA、GHD、、、
性早熟诊断步骤
• 基础性激素检测 FSH、LH、E2、T • LHRH激发试验 了解FSH、LH • 性腺B超： 卵巢容积、卵泡大小、子 宫大小 • 骨龄： 预测成年身高 其他影像学检查 • 其他来源甾体激素，肿瘤标记物
性早熟诊断步骤 • LH基础值： • LH＜0.1 IU/L ， 中枢未启动 • LH＞3.0~5.0 IU/L，已发动 • 基础值不能确诊 → GnRH激发试验 • 性激素（E2、T）升高有辅助诊断意 义
7
r= -0.55 P=0.007
第二年始骨龄（岁）
GnRHa治疗第二年生长速度 与第二年始年龄的相关图
GnRHa治疗第二年生长速度 与第二年始骨龄的相关图
第2年GV相关因素
不相关：开始治疗 Tanner期
BA提前程度
血E2 阴道上皮成熟指数
第2年BA对GV影响
第2年BA(岁)
GV (CM/年)
外周性性早熟诊断
• 第二性征提前出现 • 性发育呈非程序性进展 性征的顺序倒错 • 性腺大小在青春期前水平 卵巢、睾丸容积 • 促性腺激素在青春期前水平（甚至更低） 同性，异性早熟（一定是外周性）
性早熟诊断步骤
• 是否早熟（第二性征） • 中枢性？外周性？ • 中枢性：肿瘤？治疗（骨龄和 身高） 外周性：原因？肿瘤？
•不相关：开始治疗Tanner期、阴道上皮 成熟指数、遗传靶身高
GnRHa治疗中生长减速原因 1. 2. 3. 4. 性激素（E2）↓ 促生长素轴的改变 生长板局部的改变 GnRHa对生长因子受体后通路的直接影 响 减速的机制未完全澄清
年龄依赖性生长能力↓
性激素↑ 增殖↑ 身高突增（PHV） 增殖力消耗 减速 GH/IGF-1↑ 肥大
•对策：
剩余生长潜能概念
●开始用药时剩余生长潜能（预测身高基础）
BA和成年身高关系
BA 完成FAH% 约可再长cm GV cm/年
11
12 13 14
女 90.6 男 80.4
92.2 96.7 98.0 83.4 87.6 92.7
女 15 ~16
10～12 4～5 3～4
8±
男＋5～10 5～6 3～4 ≤2
中枢性性早熟诊治
性早熟定义
• 性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈 现第二性征的发育异常性疾病。 第二性征：乳房，生殖器，性毛（阴毛） 初潮，遗精，变声 • 分类： 中枢性，GnRH依赖性，真性 （单纯性乳房早发育） 外周性，非GnRH依赖性，假性
性早熟定义及病因
• 中枢性性早熟（CPP） 缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激 素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性 腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素， 使内、外生殖器发育和第二性征呈现。 • 过程：呈进行性发展，直至生殖系统发育 成熟。
GnRH激发试验
• FSH、LH截断值： (免疫化学发光法) • LH 峰值>5.0IU/L 、 LH/ FSH>0.6 • 0.6>LH/ FSH>0.3： 结合临床（卵巢容积、睾丸大小） • 部分性中枢性性早熟 随诊！ • 单纯性乳房早发育
性早熟诊断步骤
妇科B超 • 卵巢容积>1ml 多个>4mm卵泡 • 子宫内膜线状 ： 雌激素升高 • 单凭B超结果不能作为CPP诊断依据 骨龄（BA ） 预测成年身高，决定是否干预。
CAH 肾上腺皮质、睾丸间质肿瘤（分泌T）
异位HCG肿瘤
外源性雄激素摄入
男孩（外周性异性性早熟） 肾上腺皮质、睾丸肿瘤（分泌雌激 素）
外源雌激素摄入
中枢性性早熟诊断
• 第二性征提前出现：女8岁前，男9岁前 √
• 血清促性腺激素水平升高达青春期水平 √ • 性腺增大 √
• 线性生长加速
• 骨龄超越年龄1年或1年以上 • 血清性激素水平升高至青春期水平 病因诊断：影像学（MRI优于CT）
中枢性性早熟治疗
• GnRHa剂量、调整 初始 100ug/kg ，维持 60～80ug/kg 观察：性征、LH、E2、骨龄、GV • 疗效判断及影响因素 ： 骨龄抑制状况 开始治疗的年龄、骨龄，疗程，剂 量、、、 • 远期影响 停药后性线轴的恢复，PCOS发生，骨密度
• GnRHa改善身高疗效: 疗程：↓成熟 开始时间（年龄，骨龄） 生长速度（GV）： ↑生长 GV↓的对策
性早熟诊断步骤
病因学诊断
• 病史 • 外周性：性腺、肾上腺来源激素、肿 瘤标记物（AFP、β-hcG），影像学检 查 • 中枢性：鞍区CT、核磁 所以男孩，6岁以下女孩，青春期快 速进展者，有中枢病变体征者
中枢性性早熟治疗 治疗目的
√改善患儿的成年期身高：核心！
√预防早初潮
√性征早现和早初潮带来的心理问题
• △PAH：E2 水平，GnRHa注射前LH水平
抑制↑→PAH改善↑
• GnRHa 剂量个体化：达到同样E2、LH抑制
GnRHa＋GH GH克服GnRHa致减速机理
GnRHa未引起促生长素轴缺陷 GH添加未引起 GH-IGF-1轴内分泌改变 生长板局部IGF-1轴改变 对生长板直接的作用（增殖区、肥大区）
• 生长/成熟（骨）平衡：
生长＞成熟
GnRHa对线性生长的影响 （生长减速） •GnRHa：抑制性腺轴（疗程、剂量）
延长生长年限，改善FAH，甚至超过靶身高
•GnRHa：生长↓ √生长速率回至青春前期速度 √生长速度＜4cm：FAH改善不佳，甚至低于开始 治疗时的预测成年身高（生长板潜能↓，GH ↓…）
性早熟诊断步骤
• •
• •
GnRH激发试验 原理：刺激促性腺激素分泌 方法：戈那瑞林100μg/m2或2.5～3μg/ kg， 静滴或皮下注射。0 、30 、60min 时抽血 测血清LH和FSH水平。 也可以GnRHa替代（达菲林、达必佳） 剂量同上。 简易法：0、60min抽血。
性早熟诊断步骤
正平衡— 生长势头＞成熟
负平衡— 成熟势头＞生长
M
M G
G
G 生长
M成熟
中枢性性早熟治疗
改善成年身高 促进生长/成熟正平衡
二个追赶
年龄对骨龄：△CA/△BA＞1
身高年龄对骨龄：△HA/△BA＞1
中枢性性早熟治疗
• GnRHa的应用指征 • 生长潜能明显受损 • • • • • • • • 骨龄 ≥年龄2岁 有剩余生长潜能 女童≤11.5岁， 男童≤12.5岁
男≤14Y
— 判断剩余生长潜能/期望FAH
— 监控GH不良副反应
糖耐量、肿瘤易患风险、、、
GnRH治疗a中GV减速的对策
• 药理量GH有效（使BA相应的GV加倍）
GnRHa改善成年期身高
• 性早熟≠成年矮身材
性早熟→过早雌激素暴露→骨龄超前
→成年矮身材 • 正常时间进入青春期≠成年矮身材 基础身高低，PHV低，青春期进展快 →成年矮身材
GnRHa治疗CPP