第三章中试放大与生产工艺规程第一节概述当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大。

1.中试放大的目的：①以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，②并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

③新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。

根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。

虽然化学反应的本质不会因小型实验、中试放大和大规模生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能改变。

如果把实验室玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，有时会影响收率和质量；发生溢料或爆炸等不良后果；甚至会使产品一无所得。

因此，搞好中试放大是十分重要的。

2.中试放大的方法中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。

经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。

在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要应用相似理论进行放大。

使用于物理过程，有一定局限性。

（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。

第二节中试放大的研究内容中试放大(中间试验)阶段的研究任务主要有下列八点，可根据不同情况，分清主次，有计划、有组织地进行。

一、工艺路线和单元反应方法的最后确定在一般情况下，工艺路线和各步化学反应所采用的方法应当在实验室研究阶段就确定下来。

但当原来选定的工艺路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出一时难以克服的重大问题时，那就不得不重新选择其它路线，再按新路线进行中试放大。

二.设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。

例如含水1%以下的二甲基亚砜(DMSO)对钢板的腐蚀作用极微，但含水达5%时则对钢板有强烈的腐蚀作用。

后经多次试验，发现它对铝的作用极微弱，故可用铝板制作成含水5%左右二甲基亚砜的容器。

三、搅拌器型式对搅拌速度的影响药物制备中的反应均是非均相反应，其反应热效应较大。

在小型实验时由于物料体积小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但在中试放大时、，由于搅拌效率的影响，传热、传质的问题就会突出地暴露出来了。

因此在中试放大中必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的形式和考查搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适宜的搅拌转数。

有时搅拌转数过快亦不一定合适。

例如，由儿茶酚(3—1)与二氯甲烷在固体烧碱和含有少量水分的二甲基亚砜(DMSO)存在下制备黄连素中间体胡椒环(Ⅱ)的中试放大时，初时采用重80转／分的搅拌速度，因搅拌速度过快，反应过于激烈而发生溢料。

后采经过考查将搅拌速度降至56转／分，并控制反应温度在90-100℃(实验室操作时为105℃)，结果(3—2)的收率超过实验室水平，达到90％以上。

四.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。

应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。

五.工艺流程与操作方法的确定在中试阶段由于处理物料量增加了，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序，简化操作，研究采用新技术、新工艺，以提高劳动生产率，在加料方法和物料输送方面应考虑如何减轻劳动强度，尽可能采取自动加料和管线输送。

最后通过中试放大确定生产工艺流程和操作方法。

例如，由邻位香兰醛(3-11)用硫酸二甲酯甲基化制备甲基香兰醛(3-12)的反应。

开始中试放大时系用小试时的操作方法，将邻位香兰醛(3—11)及水加于反应罐中，升温至回流，然后交替加18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯。

反应完毕，降温冷却然后冷冻，使其充分结晶，过滤、水洗、将滤饼自然干燥，然后加入蒸馏罐内，减压蒸出邻位甲基香兰醛(3-12)。

这种操作方法非常繁杂，且在蒸馏时还需防止蒸出物凝固堵塞管道而引起爆炸。

曾一度改用提取的后处理法，但因易发生乳化，损失很大。

小试收率83％，中试只有78％。

后来采用新技术——相转移催化反应，简化了工艺)提高了收率。

在反应罐内一次全部加入邻位香兰醛(3—11)、水、硫酸二甲酯，加入苯使反应物分为两相，并加入相转移催化剂。

在搅拌下升温至60—75℃，逐渐滴人40％的氢氧化钠溶液。

碱与邻位香兰醛首先生成钠盐，再与硫酸二甲酯反应，产物即转移至苯层，而甲基硫酸钠则留在水层。

反应完毕后分出苯层，蒸去苯后便得产物(3-12)。

收率稳定在95％以上。

六.物料衡算物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。

它也是能量衡算的基础。

通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。

（一）物料衡算的理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。

所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。

物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。

（二）.确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1.物料衡算的基准通常采用的基准有：1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。

2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。

3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。

2.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以300天计算，其中余下的65天作为车间检修时间。

（三）.收集有关计算数据和物料衡算步骤1.收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。

2.转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简 称该组分的转化率。

一般以百分率表示。

3.收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。

4.选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。

例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得%100A A ⨯=组分的量投入反应组分的量反应消耗A X %100⨯=理论产量按某一主要原料计算的产物实际得量Y %100⨯=原料投入量量产物收得量折算成原料Y %100⨯=反应掉原料量料量主产物生成量折算成原ϕ投料没食子酸（1）25.0kg ，未反应的没食子酸2.0kg ，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg ，求选择性和收率（四）.车间总收率通常，生产一个药物都是由各种物理及化学反应工序组成。

各种工序都有一定的收率。

车间总收率与各个工序收率的关系为：在计算收率时，必须注意质量的监控，即对各工序中间体和药品纯度要有质量分析数据。

例如，在甲氧苄氨嘧啶生产中，有甲基化反应工序；酯化反应工序；肼化反 应工序，氧化反应工序；缩合反应工序；环合反应工序，精制，求车间总收率。

车间总收率为各个工序收率的乘积。

（五）.物料计算的步骤1)收集合计算所必需的基本数据。

2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。

3)选择物料计算的基准。

4)进行物料衡算5)列出物料平衡表（1）输入与输出的物料平衡表（2）三废排量表（3）计算原辅材料消耗定额（kg ）七、原辅材料和中间体的质量监控1．原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物料的性质和化工参数，如比热、粘度、·爆炸极限等。

如二甲基甲酰胺(DMP)与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考查。

OH OHO H COOHCOOH OMeOMe MeO%2.89%1000.250.20.25=⨯-=X %1.83%1001882120.250.24=⨯⨯=Y %1.93%1000.20.252121880.24=⨯-⨯=ϕ2.原辅材料、中间体质量标准的制订小试中这些质量标准未制定或虽制定但欠完善时，应根据中试放大阶段的实践进行修改或制订。

例如，制备磺胺异嘧啶中间体4-氨基2，6-二甲基嘧啶(3—重7)可由乙腈在钠氨存在下缩合而得。

这里应用的钠氨量很少。

若原料乙腈含有0．5俨。

水分，缩合收率便很低。

起初认为是所含的水分使钠氨分解。

但后来，即使多次精馏乙腈，仍收效甚微。

最后探明，是由于乙腈系由醋酸铵热解制得，其中间产物为乙酰胺：CH3COONH4CH3COONH2CH3CN工业原料中乙酰胺的存在，会使少量氨钠分解。

但乙腈中少量的乙酰胺用精馏方法不易除去。

后来采用氯化钙溶液洗涤方法除去乙酰胺，顺利地解决了这个问题。

八、安全生产与“三废”防治措施的研究小试时由于物料量少，对安全与“三废”问题只能提出些设想，但到中试阶段，由于处理物料数量增大，安全生产与“三废”问题明显地表现出来了，因此，在这个阶段应就使用易燃、易爆和有毒物质的安全生产与劳动保护等问题进行研究，提出妥善的安全技术措施。

第三节生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。

人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为——生产工艺规程。

生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心机密。

先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以保护发明者和企业的合法利益。

一、生产工艺规程的主要作用1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。

2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件二、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：1)产品介绍叙述产品规格、药理作用等，包括：（1）名称（商品名、化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；（3）性状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（6）包装与贮存。