实验所用产品设计和实验持续时间、实验结果的总结
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第二部分 临床前动物实验研究
困惑:我的器械在上临床之前要不要做动物实验?
“临床试验前，申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计(结构组成、工作 原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求)和质量检验、动物试验以及风险分 析等，且结果应当能够支持该项临床试验。”一GCP
临床前研究资料一般应当包括: 申请人对试验用医疗器械进行的临床前研究资料。例如，实验室研究、动物试验等。一《第三 类高风险医疗器械临床试验审批服务指南》2017. 01
临床试验审批提交资料应包括动物实验总结，建议提供实验室资质情况。一《无源植入性医疗 器械临床试验审批审查指导原则(征求意见稿)》
前呼bench test ing,后应clinical study
材料表征
材料化学表征的目的
• 识别化学危害/潜在风险 • 预测材料的生物学反应 • 减少试验
化学分析可以建立某种材料的浸提产物和可沥滤物 某种材料的成分固定，其浸提产物和可沥滤物也应该是可分析的 通过化学表征中测定的材料可沥滤物水平以判断该材料是否符合建立的接触限量(1 6886-17) 判定毒理学等同性:拟使用材料具有的毒理学或生物学安全性不能低于临床已确立的材料 进行毒理学风险的评定
来评估
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实验终点
实验终点:衡量实验是否成功的指标
• 临床健康观察 • 不良事件 • 病理学 • 植入过程数据
安全性终点v.s. 有效性终点 受益风险比
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受试品和对照品
对于受试品的要求
对实验器械和对照器械的特性记录 实验器械应是在能应用在临床上的最终状态Final Clinical Design--lf you
文献数据检索、材料表征、试验、生物学试验
临床经验、临床数据研究、科学 推断等
对于新器械/材料，应在临床试 在新产品/材料理化试验完成之后，
用前形成和临床试用后完善。以 临床试用开始之前形成。以后一
后可视情况重新或补充开展
般不再重复和补充开展
必须有
可以没有
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生物相容性评价相关标准
➢ISO 10993 系统 标准
would I ike to use the result to submit巴 实验用附属器械(输送系统等)应指明
是否是已上市器械或是将来会与实验器械一起进入市场 实验器械的标签是否会包含附属器械的使用方法
是否要使用对照品?
对照品最好选用已上市的/同类产品中相关特性较好的 有时较难获得 相关特性可通过相关文献/资料获得
成
长期或特异性毒性: • 亚慢性或慢性毒性作
用遗传毒性 • 生殖毒性(致畸) • 致癌(致肿瘤性) •冠脉支架
PTCA球囊
细胞毒、致敏、刺激
细胞毒、致敏、刺激
急毒、亚慢、热原
急毒、热原
遗传毒:Ames、TK (小鼠淋巴瘤)、染 色体畸变、微核
植入
血液相容性:溶血(直接接触和浸提方 血液相容性:溶血(直接接触和浸提方 法)、血栓形成、凝血、补体激活 法)、血栓形成、凝血、补体激活
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随访中的观察
观察要点 What to observe?
动物每两天被观察次，观察 指标: • 与同笼的、邻笼动物和与饲养人员的互动和交际 • 食欲 • 不正常的排泄 • 生病或受伤的表征
定期检查
• 心率、心电、血压、呼吸速度
观察时间和频率改变
• 方案 • 兽医/SD特设的/临时增加的要求
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随访中的观察
• ISO 10993 与患者直接或间接接触的医疗器械需进行生物学评价
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评价报告与试验报告
生物学评价报告
生物学试验报告
出具 责任人
制造企业或所聘请的生物学评价 授权的实验室 专家
制造者
实验室
内容 形成的条件 形成的时机 必备性
器械在人体应用环境中的生物学 器械/材料在在动物体内或体外试
安全性评价
验数据
材料的生物相容性取决于材料的理化特性← 通过材料表征和化学性能检测确定材料的理 化特性
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测试样品的浸提
浸提方法 • 浸提介质:
极性浸提与非极性浸提介质 极性--水生理盐水，不含血清的培养基 非极性--芝麻油， 棉籽油 其他浸提介质-乙醇， DMSO (二甲基亚砜)，含血清的培养基 如果浸提液是用来血管内注射的，可以只使用极性浸提
➢ISO/TR 154992012基于风险分 析过程的生物学 评价应用指南
➢ISO/TR 371372014可吸收心血 管植入物的生物 学评价
➢Use of International Standard ISO 10993-1 ➢ASTM标准
➢GB/T 16886系 列 ➢国食药监械 [2007]345号-医 疗器械生物学 评价和审查指 南
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非预期死亡
术中死亡
死亡的详细细节描述应被记录在该动物的记录中 有资质的病理学家根据方案中规定的病理学分析方法对尸体进行尸检和病理分析 尸体应冷冻保存直到解剖 动物多被排掉，但事件会记录在final report中
提前处死
人道终点 告知发起者 死亡的详细细节应被记录在该动物的记录中 根据方案中规定的方法对动物进行安乐死
血液学分析
观察血细胞的增多、减少、被破坏等，了解动物体内炎症、感染、过敏、 血凝等情况
不同时间节点的血液学分析包括: 全血细胞计数Standard Hemato logy (Complete Blood Count (CBC) ) 血清化学分析Serum Chemistry
采血分析时间点 血液样本的保存要求
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最终报告
最终报告应由以下几部分组成
动物健康报告Final Animal Hea Ith Report（兽医出具） 临床病理报告 大体病理报告 组织病理学报告Histopathol ogy Report
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最终报告应包含的内容
最终报告
人员 实验模型的选择 动物数量的讨论与说明justification 器械特征描述 不良事件描述 数据总结 解剖 病理分析 血液学分析 遵守GLP和相应SOP的符合性声明 方案偏离和方案修改/补充 以表格的形式表示下列关键数据:实验分组、每组中动物数目、动物识别的方法、
高风险医疗器械生物 学评价和动物实验的
要求与实施策略
江苏省药物安全性评价 中心
汇报人：
2019年04月02日
第一部分 生物学评价
心脑血管/骨科/眼科/假体等 植/介入器械
• CFDA 2014年发布和修订的《关 于公布医疗器械注册申报资料要求和 批准证明文件格式的(43号公告)》,明确要求申请第二类，第三类医 疗器械产品注册证时，注册资料必须包括生物学评价报告
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动物模型的选择
➢ 多种动物模型，根据如下因素合理选择 ➢ 动物模型的选择应经过实验室科学家证明合理
• 与人体相近的动物的生理解剖结构 • 产品特性、尺寸大小 • 动物习性 • 预实验结果 • 实验周期 • 同类器械实验结果 • 业内共识的经验 • 产品标准、相关法规、指南
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动物模型的选择
犬:心血管器械，心脏电生理，心衰， 泌尿，神精调节
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生物学风险估计
材料化学组成 表面物理状态 降解产物和萃取/溶出物
材料、文献资料、体外、 体内试验数据
测试结果与实际应用关系
材料 表征
风险 估计
参考 文献
生物 试验
毒性学实验数据 毒理学关注阈值(TTC) 历史经验
器械表面积与接受者身 体大小的关系
浸提液制备条件 剂量选择
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试验方案的要素
• 人员: Sponsor/ SD/ PI/ IACUC/QAU • 场地/设施 • 实验目标(背景→)研究目的/目标 • 实验终点/成功标准 • 实验系统Test Systems: Group Design (入排标准、统计分析、组别设计) • 动物饲养Animal Husbandry • (手术)操作过程、随访过程和处死过程 • 临床健康观察 • 病理分析Gross Pathology, Histoprocessing and Histology Evaluation • 数据记录和最终报告 • 方案补充和偏离Amendment和Deviation • QA的质量保证
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实验目的
从两个方面来考虑:
器械对人体作用 人体的组织和系统会对植入的器械有怎样的影响: 器械腐蚀、机械结构改变
普适要求:在使用人体进行临床分析之前使用动物来衡量器械的安全有 效性Safety and Eff icacy,以减少临床风险
从各个方面模拟临床使用时的条件 在动物实验中对已知的临床风险作出评估 器械可操作性:通过之前有相似器械经验的，但是没有此器械经验的人
全身毒性评价 血液相容评价 局部反应评价
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生物学危害识别
接触类型： • 接触分类 • 接触的组织类型 • 接触频次 • 接触的最长时间
器械预期用途： • 器械使用手术过程 • 器械的适应症和对周围器官联系
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生物学危害分类
短期危害: • 细胞毒性 • 刺激 • 致敏 • 急性毒性、热原 • 溶血、凝血、血栓形
绵羊:心脏瓣膜，外周血管、眼科, 整形外科/骨科
山羊:整形外科,神精调节
猪:心血管器械，外周血管， 心衰，创伤修复
兔子:一般植入影响(皮下/ 肌肉植入)，血管，整形外 科，肌腱修复
鼠:毒理学反应，一般植入 影响(皮下/肌肉植入)
豚鼠:毒理学反应，:一 般 植入影响(皮下/肌肉植入)
鸡:肌腱修复
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实验方案的制定
材料厚度<0.5 mm - 6cm2/1 mL 材料厚度>0.5 mm - 3cm2/1 mL 材料厚度>1.0 mm - 1. 25 cm2/mL 不规律形状固体器械= 0. 2 g/mL 不规则形状多孔器械e.g.薄膜= 0.1 g/mL 面积无法得到(粉剂、泡沫材料、多孔表面等)，或依据重量算出的量更多时使用重量 有涂层或表面处理的材料应尽量完整地试验，其他材料应切成小片以便完整浸提