操作注意事项
中间体（I）的制备
a投料量要称量准确，保持无水环境。

控制反应原料左氟环合脂<0.5%、氰乙酸乙酯<0.1%、DMF水分在1.0%以下.
b NaH的使用
NaH与水反应迅速，剧烈放热，易爆炸；操作过程要避免NaH与水或含H+体系接触。

投料要迅速。

用剩的要密封，避光保存。

操作要注意安全。

c反应终点的判定
液相检测几乎无原料为反应终点。

d 乙醚析晶
加乙醚前一定要降温到10℃-20℃，并保持通风，空气流通，注意安全。

f 成品干燥：先40℃鼓风干燥2小时，再75-80℃干燥8-10小时。

中间体（II）的制备
a 投料量要称量准确，保持回流，恒沸温度为90℃。

b 反应终点的判定
液相检测中间过渡态少于1.0%即可停止反应。

c 水洗两次，对甲基苯磺酸为3.0%以下即可。

d 成品干燥：75-80℃干燥10-12小时。

中间体（III）的制备
a 滴加1,2-二溴乙烷不能过快，滴加过程中温度控制在25℃-28℃之间。

b 加丙酮时会发现釜内温度迅速上升，此时外浴保温在25℃-28℃之间，待温度有回落的趋势时，开始升温，温度到43℃时开始计时。

c 反应终点的判定：
43℃反应2h后，取样做液相分析，未反应的原料在2.0%以内时，即可停止反应，反应时间过长，会在主峰后面出现两个比较大的杂质峰。

d PH值的调节
将PH调节至6，如果PH调得过低会对下一步造成影响。

（H
2O
2
的用量增加）
e 洗涤
水洗的目的是洗掉中间体（III）中的TEBAB，洗涤过程中应将滤饼捣碎，充分水洗两次。

f 干燥
75- 80℃干燥8-10小时。

中间体（IV）的制备
a 反应终点的判定
在加完H2O2，反应0.5h后，取样未反应的中间体（III）的含量少于1.0%时，
便可停止反应，若未反应完全，可以补加适当的H
2O
2。

b PH值的调节及析晶
1）先用3mol/l的HCl调节PH=10.50左右，搅拌使固体溶解，再用1mol/l 的HCl调节PH=10.10-10.20，此时有小量晶体析出，继续搅拌至有大量晶体
生成时，停止搅拌养晶4h，复测PH值后，将PH调至10.00左右，搅拌15min,停止搅拌养晶2h，用0.2mol/l的HCl调节PH=7.0，搅拌15min，停搅拌养晶4h以上。

c H
2O
2
的滴加速度
H
2O
2
滴加过快，会使反应液温度升高，反应液表面产生大量气泡，其滴加速度
由温度来控制，即使温度不超过32℃，一般控制在30℃左右。

d 干燥
75- 80℃干燥6-8小时。

中间体（V）的制备
a 加热升温前，未反应的中间体（IV）不超过1%。

b 温度控制
在温度上升至65℃左右时，有一个急剧升温的过程，此时应小心控制温度，使其不超过68℃。

c PH值的调节及析晶
1）先用3mol/l的HCl调节PH=9.50-9.60，继续搅拌4h以上，待有大量晶体析出时，停止搅拌，养晶3-4h。

2）复测PH值，用0.2mol/l的HCl调节PH=9.50左右，搅拌15min，停止搅拌，养晶2h。

3）用0.2mol/l的HCl调节PH=7.0，静止分层8小时以上。

4）甩干，滤饼用水洗一次，乙醇洗一次。

d 干燥
75- 80℃干燥8-10小时。

中间体（V）的精制
a 洗涤
尽可能的将DMF抽干，抽干后将滤饼打碎，加乙醇浸泡，搅成粥状，抽干，用水重复此过程两次。

d 干燥
75- 80℃干燥8-10小时。