莫西沙星莫西沙星是人工合成抗菌药的一种，是由德国Bayer公司研制的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药物，为DNA拓扑异构酶抑制剂；本文主要从产品简介、药理学特点和临床应用研究进展、以及市场分析等方面来做介绍：一、简介1、发展历程莫西沙星为人工合成抗菌药喹诺酮类（喹诺酮类，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药。
喹诺酮类以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。
妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。
本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性，是理想的抗菌药）的一种，具体发展如下：第一代: 1962年萘啶酸(nalidixic acid)，抗菌谱窄,对大多数G-菌有效，但对铜绿假单胞菌无效，抗菌力弱，口服吸收差,血药浓度低,AR多,现已淘汰；第二代:1974年吡哌酸(pipemidic acid)，抗菌活性＞萘啶酸, 抗菌谱由G-菌扩大到部分G+菌，对铜绿假单胞菌有效，但血药浓度低，主要用于尿道或肠道感染；第三代:1979年诺氟沙星(norfloxacin)、环丙沙星等口服易吸收,血药浓度大为提高，分布广,扩大和增强了抗菌活性：G+球菌、衣原体、支原体、军团菌及分枝杆菌；第四代:1999年莫西沙星（moxifloxacin），加替沙星等吸收快，体内分布广，抗菌作用进一步增强：既保留了钱三代抗G-菌的活性，又明显增强了G+菌的活性，特别是增加了对厌氧菌的抗菌活性；临床既用于需氧菌感染，也用于厌氧菌感染，还可用于混合感染，对绝大多数致病菌的综合临床疗效已经达到或超过了β－内酰胺类抗生素；2、基本情况（莫西沙星）通用名：Moxifloxacin商品名：Actira(Bayer)CAS登录号：151096-09-2CAS登录号（盐酸盐）：186826-86-8化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4a S,7a S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[(4a S,7a S)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid结构式：分子式（相对分子量）：C21H24FN3O4(401.43)理化性质（盐酸盐）：白色至淡黄色结晶性粉末，熔点324-325℃上市情况：1999年在德国首次上市，同年12月在美国上市；2002年在我国上市；适应症：细菌感染用法与用量：拜复乐片，一日1次，每次400mg。
注射用盐酸莫西沙星，静脉滴注，任何适应症均推荐一次400mg，一日1或2次。
3、合成工艺以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯（1）为起始物质的一锅合成法，先经加侧链得2, 2再成环得关键中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（3）。
乙腈溶剂中，3与另一关键中间体（4aS-顺）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶（4）在1,4-二氮杂双环[4,3,0]辛烷催化作用下反应得到化合物5。
用氢氧化钠水解5，得莫西沙星，莫西沙星在浓盐酸中结晶，得到莫西沙星盐酸盐。
具体合成路线如下所示：反应的相关中间体：（1）中间体1化学名：（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷CAS登录号：151213-42-2结构式为：制备1：以2,3-吡啶二羧酸（1）为起始原料，与甲醇成2,3-吡啶二羧酸二甲酯（2），2还原得3，3羟基氯化得4，4成环得5，5溴化得6，6的吡啶环还原氢化得7，最后7碱性水解得最终产物8。
制备2：以N-二甲氨基丙烯亚胺（1）和N-苯甲基顺丁烯亚胺（2）为起始原料，经7步反应合成，用L-（+）-酒石酸拆分，光学纯度≥99%，本工艺优点是反应条件比较温和，操作简单，产品光学纯度较高。
（2）中间体2化学名：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸CAS登录号：112811-72-0结构式为：制备1：该法优点是反应起始物易得，但反应过程中须用高压釜、液氨、剧毒物质氰化钾，对反应设备要求高，因化合物2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠（9）的前体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸系加替沙星的氟喹诺酮环中间体，该中间体廉价易得，因此以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料按同样路线合成终产物16，更适宜工业化生产。
制备2 ：以2,3-二氟-6-硝基苯酚（1）为原料，经5步反应得到，该法优点是反应路线短，但起始原料不易得。
制备3：以3-甲氧基-2,4,5-三氟硝基苯（1）为原料，经4步反应。
该法优点是反应路线较短，反应条件温和，但有些步骤的反应时间过长，且反应起始物不易得，价格较高。
4、作用机制（1）主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。
a）DNA回旋酶( Gyrase)主要是通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)起到抗菌作用；DNA是高度缠绕的负超螺旋结构，在复制和转录的过程中，DNA首先要解旋把双链打开才能进行复制和转录。
当局部的DNA解旋时，使解旋两端DNA发生过度缠绕，变成了正超螺旋，正超螺旋会妨碍DNA双链的进一步解旋，这时候，就需要DNA 回旋酶来去除正超螺旋。
DNA回旋酶包含了两个亚单位：A亚单位和B亚单位。
其中A亚单位具有开口活性和封口活性，可以把DNA双链切断再连接上。
B亚单位提供能量，移链。
在正超螺旋形成时，DNA回旋酶结合到正超螺旋部位两条DNA双链上，由A亚单位发挥开口活性，将后侧的DNA链切开，B亚单位负责提供能量，这时，前侧的DNA链经切口后移，A亚基发挥封口活性将切口封闭，DNA回复到负超螺旋。
这是生理情况下DNA回旋酶的功能，将正超螺旋转为负超螺旋，对于维持DNA正常转录和复制至关重要。
氟喹诺酮类药物可以作用于G-菌DNA回旋酶的A亚单位。
氟喹诺酮类可嵌入到断裂的DNA链中间，形成DNA-回旋酶－氟喹诺酮的三元复合物，抑制A亚单位的开口和封口活性，这样过度缠绕的正超螺旋不能去除，DNA的转录和复制就无法继续，最终导致细胞死亡。
b）拓扑异构酶（Topoisomerase IV）通过抑制细菌拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用；在G+菌中，氟喹诺酮主要作用于拓扑异构酶Ⅳ。
拓扑异构酶Ⅳ具有解环连的作用，在姐妹染色体的分离过程中起重要作用。
拓扑异构酶Ⅳ连结于连环体DNA，并在其中一个DNA分子的双链上造成缺口，另一DNA分子脱离后，再封闭缺口，使姐妹染色体分开。
这是拓扑异构酶Ⅳ的功能。
而氟喹诺酮类可以抑制拓扑异构酶Ⅳ的这种解环连的功能，导致复制好的子代DNA不能正常分离，DNA复制受阻，细菌繁殖受限。
氟喹诺酮类除了通过抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ起作用以外，还可以通过诱导DNA错误复制，造成基因突变而引起细菌死亡；还可通过抑制RNA 及蛋白合成起作用；以及抗菌后效应。
(2)其他可能机制：a) 抑制细菌RNA及蛋白质合成；b) 诱导菌体DNA错误复制；c) 抗菌后效应（PAE）。
d) 新近研究发现：e) 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB5、耐药性特点：（1）耐药性不断增加(金葡、肠球菌、大肠/绿脓杆菌等)（2）本类药物间交叉耐药；但与其它药间无交叉耐药耐药机制：（1）A亚基改变(基因突变)，与药物亲和力下降（2）细菌外膜通透性降低（3）药物泵出6、不良反应明确的不良反应有光毒性、胃肠道作用、关节和软骨损害及中枢神经系统的作用，但发生率均较低，常见不良反应有恶心(6%) 、腹泻(6%) 、呕吐(7%～8%) 、腹痛(2 %) 。
二、药理学特点及临床研究进展莫西沙星抗菌活性强、抗菌谱广，不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。
随着临床的应用，其疗效越来越被肯定。
以下为药理学特性和临床研究的进展。
1、药理学特性（1）药效学莫西沙星具有广谱抗菌作用和抗菌活性的8一甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。
莫西沙星杀菌机制是通过与拓扑异构酶(topoisomemse)Ⅱ和Ⅳ与DNA形成三重复合体，稳定地破坏DNA双股结构，阻断DNA复制、修复和转录。
莫西沙星的8一甲氧基部分提高了对革兰氏阳性菌的活性，增强了对厌氧菌的抗菌活性，并且大大降低了光毒性，同时也减少了耐药菌株的产生，7一位二氮杂环取代基阻止了细菌对药物的主动外排，也减少耐药菌株的产生。
莫西沙星抗菌活性高，有良好的pk/pd参数，杀菌作用快，过敏少，其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌，最突出的一种就是肺炎链球菌，平均MIC90< 0.3mg/L，包括耐青霉素和红霉素的菌株，活性强于格帕沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、红霉素、四环素及青霉素，对酿脓链球菌或甲型链球菌也有良好抗菌作用，平均MIC90为0.24mg/L，对MSSA平均MIC90为0.1mg/L，对MRSA的MIC90为2～8mg/L，对耐环丙沙星的金葡菌株的MIC90为l～2mg/L，对肠杆菌及其他革兰氏阴性菌，包括嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌(包括 -内酰胺酶阳性或阴性菌株)，以及嗜血副流感杆菌也有效，MIC90在0.03～0.125mg/L，对肠杆菌的作用较环丙沙星强约2倍，对铜绿假单胞菌的活性与左氧氟沙星相似，对非典型呼吸道致病菌如肺炎支原体、肺炎衣原体以及军团菌也有较好抗菌作用，MIC90≤lmg/L；对铜绿假单胞菌的活性与左氧氟沙星相似。
对有芽孢或无芽孢的厌氧菌都具有杰出的体外抗菌活性(MIC90≤2mg/L)，仅有部分脆弱拟杆菌和梭杆菌的MIC>4mg/L。
（2）药动学口服后吸收迅速且完全，平均溶出和吸收时间为2.4h，0.5-4h达峰值，进食或空腹口服对莫西沙星的吸收速度和程度没有明显影响，绝对生物利用度大于90％。
莫西沙星的血浆平均半衰期约为12小时。
莫西沙星组织穿透力强，在下列组织中能达到高浓度：唾液、肺(肺胞液，支气管组织等)、窦(筛窦、上颌窦等)。
莫西沙星的组织分布容积Vss接近21 kg，血浆蛋白结合率为45％。
莫西沙星不通过肝细胞色素P-450系统代谢，因此与通过P-450系统代谢的药物如地戈辛、茶碱类无相互作用，莫西沙星主要经肝胆代谢和清除(51％)，经肾和经肠清除率分别为20％和25％。
这种多途径清除方式无疑会降低莫西沙星在体内的蓄积，因而也相应地降低了对肾或肝损伤患者进行剂量调整的必要性。
经过第二阶段的生物转化后经过肾脏和胆汁／粪便以原形和硫化物和葡萄糖醛酸盐的形式排出，尿粪中的原型及其代谢产物达到平衡后几乎完全回收，回收率高达96％-98％。