27
28
7
天然雌激素：戊酸雌二醇
= O =
CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH 戊酸
CH3
18
11
O
OH
CH3
18
O-C-C4H9 OH
2 3
1 A
4
10
5
12 17 13 D 16 C 14 15 9 8 B 6 7
OH
雌二醇
OH
戊酸雌二醇
29
动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子
7
雌激素的临床应用
1
内容摘要
• 激素分泌和调节
• 临床应用的激素制剂
• 雌激素在功血治疗中的应用 • 雌激素在其他内分泌疾病的应用
2
激素分泌的周期变化
3
正常女性的雌激素
（种类、产生部位、活性及影响因素）
卵 巢
95％
雌二醇 E 2 雌三醇 E 3
4
50% 雌酮 E 1 50% 雄烯二酮 △4 A
雌激素的周期变化
• • • • 睾酮 雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮
12
女性雄激素的生理来源
肾上腺皮质
20％
睾酮 T 20％
40％
雄烯二酮 △4 A 60％
50％
脱氢表雄酮 DHEA
90％
10%
60%
硫酸脱氢表雄酮 DHEAS
30%
20％
卵
巢
- James(1993) Yu(1997) 13
雄激素的生物活性
22
雌激素在体内的代谢
.
结合型：无生物活性（SHBG） 游离型：具有生物活性，EE可增加肝SHGB产生， 雌激素代谢在肝脏中代谢， 天然雌激素肝脏影响最小，合成雌激素次之， 非类固醇雌激素对肝脏影响较大
23
24
25
雌二醇
CH3 OH
3
OH
26
天然雌激素
戊酸雌二醇（E2V，商品名补佳乐）
–雌二醇酯类，口服吸收快，水解成雌二醇，活性高。 剂型为口服片剂（ 1mg/ 片），系克龄蒙中的雌激素 成分。
E3 /E2
=
1/100
6
雌激素的靶器官
大脑 下丘脑
神经分泌系统 大脑，下丘脑，垂体 生殖系统 子宫，阴道，胎盘，卵巢， 黄体，乳腺组织 内脏器官 肝，肾，肺 血管 皮肤
垂体 皮肤 肺 心血管 乳腺
肾
肝
黄体
胎盘
卵巢 子宫
阴道
7
雌激素的生物活性
• 生殖系统：促进生殖系统发育，包括子宫、子宫颈、 输卵管、阴道和外生殖器 诱发排卵、维持妊娠 • 对乳房的作用 • 大脑的功能：与性活动有关，行为，认知 • 骨骼的生长和维持 • 血凝和血拴 • 皮肤,肌肉和软骨 • 免疫系统
结论
使用从马尿中提取的雌激素产物是药理学 雌二醇是人体雌激素替代治疗 上一个古老的方法，现代医学中几乎没有 的首选药。 用生物提取物来治疗激素缺乏症的
16
中枢皮层
？
下丘脑
生 殖 内 分 泌 轴
垂体促性腺激素释放激素(GnRH)
垂体
FSH 促性腺激素 LH
雌激素
孕激素
17
18
19
20
目前临床常用的激素制剂
21
激素的吸收代谢和效应
• 给药途径口服、经皮、经阴道等地吸收率是不 一样的，代谢也不一样 • 生物利用度 • 血液中与蛋白的结合与游离 • 给药的剂量和在血液中的浓度 • 在靶器官中和受体结合 • 生物学效应
33
34
35
36
37
38
39
40
补佳乐®与己烯雌酚的比较
产品
类型 代谢 对肝脏活性
补佳乐
戊酸雌二醇，人体雌激素 符合人体雌激素的代谢过程 1倍
己烯雌酚
合成非甾体激素 代谢复杂 4-18倍
副作用
内生雌二醇的副作用轻微
增加肝脏毒性 增加女性后代阴道癌的危险性； 相对多的恶心及其它胃肠道副 反应
• • • • 促进蛋白合成 刺激红细胞的生成 刺激阴毛、腋毛的生长 与性欲有关
14
垂体合成和分泌的激素
• 垂体前叶分泌的激素
–促卵泡激素（FSH) –黄体生成素（LH） –催乳素
• 垂体后叶分泌的激素
–垂体加压素
15
垂体合成和分泌的促性腺激素
• • • • FSH和LH均系糖蛋白 α 亚基相同，仅β 亚基不同，包括HCG 正常周期中被动在10-20U/L 排卵前有一高峰，其中LH升高8倍以上，而FSH 很少超过30 U/L
8
正常女性孕激素
• • • • 孕酮主要由卵巢和胎盘合成分泌 青春期、绝经期和卵泡期处于低水平 排卵后由黄体分泌，在排卵后6-8天达高峰(>=10n晚期则由胎盘分泌
• 代谢产物为孕二醇
9
孕激素的生物活性
• 生殖系统：维持妊娠 保护子宫内膜 • 对乳房的作用 • 代谢：促进水钠排泄 • 体温调节 • 抑制下丘脑和垂体
• E2 卵泡早期 <50pg/ml 排卵前 250-500pg/ml 黄体中期 125pg/ml 周期变化类似E2，为E2的1/2-1/3 绝经后E1(30pg/ml)>E2(15pg/ml)
• E1
5
天然雌激素的雌激素活性
雌二醇（E2)、雌酮(E1)、 雌三醇(E3) E2 活性最强，血中可测水平 E1 和 E2在 体内可不断地互相转换 E3 是E2 及 E1的不可逆代谢产物 E1 / E2 = 1/10
41
补佳乐®与其它雌激素制剂的比较
-结合马雌激素
来源 成分 雌激 素效 应 副作 用 补佳乐 植物，大豆提取物。 戊酸雌二醇， 是活性最强的天然雌激素， 结合马雌激素 孕母马的尿液中提取的雌激素代谢产物。 有多少种成分至今仍然是未知的。
结合马雌激素虽然有与17 雌二醇相似的雌激素效应，但它还有很多临床 和药理上 不清楚的地方。 内生雌二醇的副作用轻微。 在正常剂量范围内明显刺激肝蛋白的产生 ，肝原性效应可使副作用发生率明显升高 。
10
正常典型双相基础曲线
37.5
37
36.5
36
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36


11
正常女性雄激素
女性循环中雄激素种类
戊酸雌二醇的代谢过程
E2V E1
E3
E2
+
V
CO2
+
H2O
30
31
7
戊酸雌二醇与微粒化雌二醇比较
600 500 4 00
雌二醇血浆浓度比较
(补佳乐® vs
微粒化雌二醇)
300
绝经前生理雌二醇水平
200
100
微粒化及酯化雌二 醇2mg(补佳乐®) 微粒化雌二醇2mg
2h 4h 6h 8h
Harnmann BW et al. Gynecol En docrinal 8 (1994)101-107 32