I期临床试验的设计与实施
李金恒
国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临床药理科
23.02.2021
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药品注册管理办法(2019.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不
注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验 （至少100对）
注册分类5的新药：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）
速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试 验（至少100对）
注册分类6的药品：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
小鼠急毒 LD10的1/100
或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
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起始剂量估算
例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD50＝3000 mg/kg LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠 急毒LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒最低有毒量＝360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量＝180 mg/kg 长毒最大耐受量＝ 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
家犬
180/60=3.0
180/40=4.5
人体
10/10=1.0
取最小值
1.7
1.0-2.0
4.5-19
起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范围很大的药物可取最大值
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单次给药最大剂量的估计
同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量 动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 动物长毒试验：最大耐受量的 1/5~1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性
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起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg
Blachwell
Dollery
Fibonacci
小鼠
LD50
长毒有毒量
3000/600=5.0
最小有效量 200/100=2.0
最低有毒量 1900/100=19
大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0
费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50
+1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128
+1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87
+1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24
试验程序
国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告
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临床试验前的研究资料
临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临 床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应 严格执行I期在先的原则
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一、耐受性试验
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预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)
在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组
每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
给药途径：推荐用于临床的给药途径
起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)， 以找出MTD
第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
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单次给药剂量递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快，以后按+1/3递增： +100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3 递增)
(2)定比递增法： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用
I 期临床试验的剂量递增方案
试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
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多次给药试验设计
预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周
23.02.2021 其他非口服固体制剂：可免临床研究
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临床试验分期
I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段
耐受性程度、药代动力学
II期：治疗作用初步评价阶段
随机盲法对照，评价安全性、有效性
III期：治疗作用确证阶段
在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系
IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段
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最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg
长毒最低中毒量 长毒最大耐受量
家犬 人体
1/10 180/10＝18
1/5~1/2 60/5＝12
取最大值
18
12
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人)
比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可
临床有效量
10 10
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确定最大耐受量–试验终止
在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为
最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加 剂量 试验终止
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续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)
组别
第1组
剂量/日
500 mg
剂量说明 选次大耐受量
人数
6-8人
用药次数 每日1次
用药时间
7天
备注
第2组(备选) 670 mg
最大耐受量 6-8人
每日1次 7天
第1组无ADR 时选用
23.02.2ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ21
第2组(备选) 330 mg
治疗量范围 6-8人
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排除标准
妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者
1200 1100 1000
900 800 700 600 500 400 300 200 100
0
1
2
3
4
5
6
7
组别
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本例单次用药各组递增比例示意图
递增比例
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
1
2
3
4
5
6
7
剂量组别
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Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)
每日1次 7天
第1组有ADR 时选用
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耐受性试验
急性试验：常用；单次给药后观察24～48h(有不良反应观察至消失) 亚急性试验：根据需要观察多日
观察指标
主观指标：受试者描述用药前后的症状 客观指标：试验前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等 三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、 脾、胰)
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单次给药试验起始剂量的估计
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
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由临床前资料估算单次给药起始剂量
SAE转归 ： □症状消失(后遗症 □有 □无) □症状持续
□死亡(死亡时间： 年 月 日)
与试验药物关系：□肯定有关 □可能有关 □可能无关
□无关
□无法判定
破盲情况：□未破盲 □已破盲（破盲时间： 年 月 日）