肺动脉高压诊治进展：从指南到实践（2020完整版）
1995年治疗肺动脉高压第一个靶向药物上市以来，三大途径实际种药物陆续批准应用，肺动脉高压治疗从传统治疗时代进入了靶向药物的治疗时代。
PAH患者的生存率明显提高，患者的生活质量的到大大改善。
但总体预后依然需要进一步提高和改善。
下面我们一起从肺动脉高压定义、诊断、风险评估以及治疗几个方面，从指南到实践，回顾肺动脉高压诊治进展。
1.肺动脉高压定义的更新：
肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为表现形式的血流动力学状态。
自1973年召开的第一届世界肺动脉高压大会以来，肺动脉高压血流动力学标准一直被定义为：在海平面，平卧静息状态下，经右心导管测量肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25mmHg。
然而，在正常成人静息状态下，mPAP正常值为14±3.3mmHg，即使考虑年龄、性别、种族等因素，mPAP正常也不超过20mmHg。
可见，在肺动脉高压定义诊断的标准和正常肺动脉压力中间有个一空间值GAP，相当于存在一个灰色地带。
近年来随着国内外专家对肺动脉高压的认识，这个GAP也得到了重视和研究，发现mPAP超过20mmHg即使不足
25mmHg者同样是一种肺动脉压力增高的异常状态，当肺动脉20mmHg ≤mPAP≤25mmHg者与肺动脉压力正常者比较，疾病进展及死亡的风险
显著增加。
因此认为，20mmHg≤mPAP≤25mmHg提示是肺血管病变的早期阶段，从而在2018年第六届肺动脉高压大会上，专家们提出是否需要将肺动脉高压血流动力学定义修订为mPAP > 20mmHg。
尽管如上所述，在不同的情况下，mPAP>20mmHg与增加死亡风险相关，但是mPAP从25mmHg降低至20mmHg是否就能改善生存率是尚未被证实。
何况肺动脉高压只是一种血流动力学状态，单纯以压力定义肺动脉高压不能反映疾病的本质。
此外，从血流动力学上，肺动脉高压可分为毛细血管前肺动脉高压与毛细血管后肺动脉高压，前者是指存在毛细血管前的肺动脉病变，并由此产生肺动脉高压，后者则主要是指左心疾病患者肺静脉压力增高引起肺动脉压力被动性地增高，这部分患者早期并不存在毛细血管前的肺动脉病变。
如要定义毛细血管前的肺动脉病变，除mPAP > 20mmHg外，需要肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15mmHg，肺血管阻力≥3wood单位。
限定PAWP ≤15mmHg以排除毛细血管后性因素，包含肺血管阻力的指标以尽可能除外无肺动脉病变但可能因肺血流量增多的高动力性肺动脉高压。
这样的话，如果肺动脉高压血流动力学定义修订为mPAP > 20mmHg，是否毛细血管前后肺动脉高压的定义同时都需要修订，成了专家们讨论的必须话题。
最终认为，从本质上说，mPAP>20mmHg并不是定义疾病，这仅表示压力的异常升高。
mPAP的轻度升高可以简单地作为强调疾病严重程度的一个标志。
2.肺动脉高压诊断的更新：
肺动脉压力PAP包括肺动脉收缩压sPAP、平均压mPAP以及舒张压dPAP。
然而在目前指南推荐的肺动脉高压的诊断中，最常用的筛查检查方法心动超声是多是通过三尖瓣返流速度压差，应用简化伯努利方程计算获得【三尖瓣返流速度压差上加10（根据右房的大小加5-15）】，从而估测出肺动脉收缩压sPAP作为判断指标（SPAP=RVSP 流压差+右房压，以10为计算）。
肺动脉高压唯一诊断方法右心导管检查是主要以平均压作为判断指标。
两者之间特异性和敏感性尽管得到较多的关注，但二者的相关性一致是困扰临床应用的焦点，舒张压dPAP的意义一直是肺动脉高压诊断中忽略的环节。
更有期待，作为最常用的心动超声，若能很好的与右心导管mPAP相关，以期心动超声兼具PH筛查和诊断功能。
在临床判断和应用心动超声初步做出肺动脉高压诊断及其严重性的
可靠程度评估时，包括肺动脉直径、mPAP、dPAP及右房右室的大小与功能，甚至下腔静脉情况等其他指标一致性及综合评估值得重视。
有研究报道心动超声sPAP 和三尖瓣反流压差TRPG检测肺动脉高压的最佳临界点分别为41mmHg和36mmHg，根据受试者工作特征（ROC）曲线分析，当心动超声sPAP临界值41 mmHg、TRPG的临界值为36 mmHg 作为CUTOFF值时，其诊断肺动脉高压的敏感性和特异性才可达到较好水平，与右心导管检查的mPAP之间具有较强相关性。
此外，2015年ESC 指南对左心相关肺动脉高压推荐分类方法中加入了肺动脉舒张压差
（DPG=dPAP-PAWP），将其分为孤立型毛细血管后肺高血压(DPG<7 mmHg)，和混合型毛细血管前后肺高血压(DPG≥7 mmHg)。
由此也说明dPAP开始逐步得到关注和重视。
甚至在2019年chest杂志发表的一篇文章，兼顾sPAP, mPAP及dPAP，提出一个“黄金比例假说”（The golden ratio hypothesis），提出sPAP/mPAP 比例以及mPAP/dPAP 比例相匹配(1.618)理论。
3.肺动脉高压风险评估的更新：
既往包括指南推荐，对肺动脉高压临床病情严重程度和风险评判主要以WHO-FC为主，从而大部分临床研究以6MWT变化值作为主要研究目标，从而指导相应的单药或联合药物治疗方案，但随着对该病的进一步认识，发现仅仅是患者风险和严重程度的一部分，WHO-FC II级患者中有大约10%的高危患者，有53%左右的中危患者，从而提示：以WHO-FC作为判断使得部分中危甚至高危患者未得到充分治疗。
纳入自1998年至2004年间的22例患者，随访中位期为10年，其中12例患者处于稳定状态，10例患者随着疾病进展出现恶化。
Chest 2015年发表的文章数据还显示：无论是稳定状态的患者，还是疾病恶化的患者，6MWD的水平都是相似的，但是右心室舒张末期的容积和射血分数却有明显的差别；甚至SERAPHIN研究数据显示6MWD的变化值，与PAH相关死亡或住院和全因死亡无关, 只有基线或治疗6个月时6MWD的绝对值与PAH相关死亡或住院和全因死亡有关。
这些结果进一步提示，既往研究通过6MWD
变化评估治疗效果可能具有误导性。
只有通过临床症状、右心功能、血流动力学、影像学、实验室检查等多方面多指标评估，才能客观对疾病的严重程度做出判断。
因此，2015年ESC提出了6项9因子的评估方法，为了临床应用方便，2018年国际肺动脉高压大会将其简化为4项6因子，我国2018肺动脉高压诊断与治疗指南，也应用了6因子综合风险评估方法。
4.肺动脉高压治疗的更新：
如上所述，目前靶向药物的临床研究主要以6MWT为主要终点，长期改善肺血管重构的作用数据较为欠缺。
近年来较多拓展研究重视肺动脉高压的血流动力学指标改善及临床复合终点降低，证实靶向药物能够改善患者的长期预后，同时应用该临床指标评判单药及联合治疗效果的判定。
既往靶向药物治疗以单药起始甚至长期维持治疗策略为主，然而临床发现单药治疗可能蜜月期和天花板现象，维持原药原剂量应用，存在反应欠佳、治疗不足及残余风险等问题。
今年一项澳大利亚单中心回顾性研究分析显示：单药治疗1年后逐步出现治疗疗效下降和临床治疗失败事件的发生，两年时临床失败发生接近50%；在100例单药作为起始治疗的PAH 患者中，在38.4个月的随访期内，62%的患者出现了包括死亡、肺移植
和病情恶化在内的临床事件，发生临床恶化事件的中位时间为24个月。
从实践结局进一步提示，PAH病因复杂，发病机制不同，仅针对某一机制和通路的治疗存在较大的残余风险。
因此，联合治疗方案成为提高肺动脉高压诊治疗效的必由之路，近年来临床研究及荟萃分析结果也都显示：联合治疗相较于单药可显著降低了临床恶化风险。
国际指南的推荐也出现了较多的进展，从2015欧洲指南推荐中高危患者起始联合到2018 WSPH 推荐部分低危患者就考虑联合治疗，显示出联合强化治疗人群更扩展、时间更提前、方案更严格。
近年日本联合治疗率已经接近80%，估算的患者10年的生存率可能接近70%。
此外，现有靶向药物以IPAH、FPAH、CTD-PAH结论为主，其他类型PH证据较少，如PoPH，存在适应症外延的现象。
目前已经有数个研究对不同亚型肺动脉高压靶向药物治疗的小小进行探索。
也有超越传统3个途径的其他途径研究即将启程。
相信未来几年肺动脉高压诊治将会有进一步进展，个体化精准治疗将成为肺动脉高压诊治的新方向，我们期待肺动脉高压治疗的第3个时代的到来。