胰腺癌的研究进展学院：浙江中医药大学姓名：陈龙学号：201411122311461摘要胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关，由于复杂的解剖和病理特点以及早期症状不显著，患者往往就诊时已到晚期导致其治疗效果不尽如人意。

就目前而言尚无有效措施将其根治，虽然经过了很多年的研究，可是其而发病率以及死亡率却是逐年的提升。

胰腺癌已然成为了全球最致命的恶性肿瘤之一，从当前的治疗手段看来早期的手术切除仍然最有效的措施，但是随着更深入的研究，尤其是抗胰腺癌新药的开发应用和多学科联合治疗，胰腺癌的研究治疗相比于以往已取得了很大进步，胰腺癌患者的5年存活率得到了明显提高。

本文就从胰腺癌最新的的研究进展角度作一篇综述。

关键词：胰腺癌；治疗现状据美国癌症协会报道，2013美国约有45220人被诊断出患有胰腺癌，其中38460人死亡，5年存活率低于5%[1]，在我国近十年来胰腺癌的发病率居恶性肿瘤的第6 ～7 位，基本上患者到医院就诊时已到了胰腺癌晚期，治疗效果极差，胰腺癌患者的中位生存时间为3 ～5个月，1年生存率＜10%[2]。

危险因素（1）吸烟：研究证实吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。

（2）饮食结构：高蛋白饮食如肉类、高热卡饮食如高碳水化合物都是与胰腺癌发病有关因素。

动物实验证明高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。

饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。

（3）环境因素：与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作。

如β-萘胺和苯。

（4）遗传因素：近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高[3]。

（5）糖尿病：糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍，但也有许多研究不支持糖尿病和胰腺癌之间的相关性[4]。

临床医师发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作，提醒对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。

（6）慢性胰腺炎：也是胰腺癌的癌前病变之一，尤其是慢性钙化性胰腺炎。

需要注意的是，胰腺炎发作可能是胰腺癌的首发症状。

治疗方法1手术治疗外科手术是治疗胰腺癌的最根本方式，也是其首选的治疗方式。

胰腺肿瘤多位于胰头部，胰十二指肠切除术(Whipple术)仍是标准术式。

扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除术由于手术范围扩大，术后并发症有增加趋势，且不能提高患者的远期生存时间，在日本胰腺癌患者的手术切除率可达36. 1%[2]。

在我国多数患者到医院就诊时已处于胰腺癌晚期，手术切除率一般在10%左右，手术治疗的首选地位是值得肯定的，然而在学术界就手术切除范围仍然有争议。

1. 1 根治性术随着手术技术的发展，胰腺肿瘤浸润周围血管已不完全是手术禁忌，无远处转移的局部进展期胰腺癌被细分为可能切除与不可切除两类。

对于可能切除的胰腺癌，国际上尚无统一标准[5]。

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)(Version 2．2014)对于可能切除的标准包括:①没有远处转移。

②受累的肠系膜上静脉或门静脉变形或狭窄，或静脉闭塞，但近侧和远侧静脉通畅，允许行血管切除和重建。

③胃十二指肠动脉包绕，邻近或包绕肝动脉，但并未累及腹腔干。

④未超过180°包绕肠系膜上动脉。

由此根治性手术治疗依据胰腺癌可切除标准及其分型又主要分为标准根治术以及扩大根治术。

两种术式均立足于传统Whipple术的基础之上。

根据2007年7月中华医学会外科学分会胰腺外科学组提出的胰腺癌诊治指南，根治性手术的基本切除组织如下: 肿瘤完全切除，胰头切除，肝门以下胆管切除，十二指肠切除，部分空肠切除，部分胃切除。

扩大根治术与标准根治术的主要差异在于淋巴结的清扫，即扩大根治术除外常规的淋巴结清扫外，在进行淋巴结清扫时，采取经后腹膜途径扩大进行广泛区域的淋巴结清扫。

部分学者提出扩大根治术可以提高切除率，同时扩大淋巴结的清除范围可以明显改善患者的生存期，然而目前没有太多证据来支持该类关点，因而广泛的腹膜后淋巴结清扫对于作为根治术的常规部分仍未能达成共识。

1. 2姑息性手术对于不适合做根治性手术的病例，经常需要解除梗阻性黄疸，一般采用胆囊空肠吻合术，无条件者可做外瘘（胆囊造瘘或胆道外引流）减黄手术，多数患者可以短期内减轻症状，改善周身状态一般生存时间约在半年左右。

姑息减黄手术主要有以下几种：①胆囊空肠襻式吻合术：胆囊空肠襻式吻合术是将胆囊与空肠吻合后，为预防胆管上行感染，在Treitz韧带下方15cm常规行空肠两侧间侧侧吻合（Braun吻合）。

②胆囊空肠Roux-en-Y 吻合术：胆囊与空肠Roux-en-Y吻合术是距Treitz韧带下方15cm切断空肠，将远端空肠经结肠前或结肠后拉到胆囊附近空肠与胆囊间的吻合方法为将空肠断端缝合闭锁行胆囊空肠端侧吻合，亦可采用端端吻合。

③总胆管空肠吻合术：胆囊空肠吻合虽然简单，但疗效不及总胆管空肠吻合术。

④肠胃胆肠双重吻合术：胰头癌常致十二指肠第二段梗阻，体部癌则易致第四段梗阻。

胰腺癌合并梗阻性黄疸及十二指肠梗阻时，适合行肠胃、胆肠双重吻合术。

2靶向治疗2.1放射性粒子植入术，即通过放射性粒子植入于瘤内，通过其的组织间照射作用，治疗恶性肿瘤而不杀伤或者轻微损伤正常的组织。

2.2光动力学疗法主要是一种新兴的肿瘤治疗方法，主要通过光敏剂选择性的聚集于肿瘤组织，进而发生光化学反应，光化学反应的主要产物为ROS以及自由基等可以杀伤肿瘤组织的物质。

在动物实验中，光动力学疗法的生存率明显优于化疗、放疗以及支架植入术[6]。

2.3 分子靶向治疗主要利用尼妥珠单抗特异性阻断表皮生长因子受体( EGFR) ，从而可以阻碍了下游信号传导，最终抑制了肿瘤细胞的继续增殖，促进其凋亡，进而增强了化疗效果。

实验表明，尼妥珠单抗与吉西他滨联合顺铂化疗方案治疗晚期胰腺癌有助于延长患者生命时间,且不良反应患者可耐受[7]。

2.4白蛋白结合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制剂，主要是利用纳米技术使紫杉醇与人血白蛋白结合成平均直径约130nm的胶状悬浮颗粒［8］。

剂型上的改进使得白蛋白结合型紫杉醇具有良好的水溶性，彻底避免了传统溶剂型紫杉醇使用助溶剂( 聚氧乙烯蓖麻油) 而导致的一系列不良反应，在治疗晚期胰腺癌取得了突破性进展，已经成为新的优选药物3化学治疗目前针对于胰腺癌患者的化疗效果仍存在较大的异议，目前广泛应用于临床的化疗药物对于胰腺癌患者的敏感性不高，因而术前或者术后化疗是否能够改善胰腺癌患者的预后仍有待探索[9]。

3. 1单剂化疗胰腺癌的化疗，最初以5-氟尿嘧啶(5-FU)为主，然而该类药物对于胰腺癌的效果不尽如人意。

有效率为15% ～24%[10]。

氟尿嘧啶的主要药理作用是抑制胸苷酸合成酶，从而达到抗癌作用。

异环磷酰胺也是胰腺癌的化疗药物之一[11]，其有效率可达20%，然而该药的药理作用仍有待进一步研究。

此外可应用于胰腺癌的药物还有丝裂霉素，阿霉素，表阿霉素等。

3. 2 联合化疗相对于单剂化疗而言，联合化疗可以提高有效率[12]。

GEM联合厄洛替尼：厄洛替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，为小分子物质。

最初用于非小细胞肺癌。

一项Ⅲ期临床试验[13]研究了厄洛替尼加GEM对于晚期胰腺癌的疗效．569例患者来自l7个国家的176个中心。

其中285例患者接受联合方案：GEM 1 000 mg／m2静脉滴注，每周1次，连用7周，休1周，此后连用3周，休1周：同时El服厄洛替尼150 mg／d。

另284例患者采用GEM 单药治疗。

联合组中位生存期较单药组延长(6．24个月和5．91个月，P=O．038)，1年生存率联合组为23％高于单药组的17％(P=-0.023)。

GEM联合贝伐单抗：贝伐单抗是VEGF 单克隆抗体，2004年被批准用于一线治疗晚期大肠癌。

有文献[14]试验证实，贝伐单抗加GEM治疗晚期胰腺癌，有效且安全。

GEM联合西妥昔单抗：西妥昔单抗是人鼠嵌合单克隆抗体，由人的IgG1重链和K轻链的恒定区和鼠抗EFGR抗体可变区组成。

Ⅱ期的临床试验显示，GEM联合西妥昔单抗用于晚期胰腺癌的治疗有效[15]。

4 放射疗法放疗分为术前放疗、术中放疗和术后放疗。

术前的放化疗可使部分相对敏感的肿瘤细胞死亡，肿瘤体积减小，从而达到改善临床分期、提高手术切除率的作用。

术中放疗又分为术中电子束放射治疗和术中放射性粒子植入等[16]。

以术中放疗为基础的联合治疗已成为日本及欧美国家比较成熟的胰腺癌治疗方案。

胰腺癌术后放疗的作用，多项研究得出的结论并不一致，多数认为术后联合放化疗可能有益。

此外适形放射治疗（conformal radiotherapy, CRT）和调强放疗是近年来出现的新技术。

主要是采用立体定向放疗技术，将放射线剂量最大限度地集中于病变区域，减少对周围正常组织的照射，提高局部控制率。

但目前尚无报道明确该方法对提高远期存活率的作用5 物理治疗物理治疗对许多肿瘤均有一定的效果，国内部分单位或实验室已开展如冷冻、光动力治疗、射频、高能聚焦超声治疗、微波固化等物理疗法，取得了一定疗效。

但由于其可能导致出血、胰腺炎、肠瘘等并发症，并未广泛应用，仍需继续加强此方面基础与临床研究[16]。

6 生物治疗基因治疗是最具有潜力的治疗方法，其治疗方法多样，包括反义核酸技术和小干扰RNA技术抑制已激活的原癌基因（如K⁃ras、LSM1基因）、基因替代疗法替代已失活的抑癌基因（如p53、CDKN2A、CDKN1A基因）、调控细胞信号转导通路、基因介导的前体药物激活治疗以及溶瘤病毒的应用等［17］。

从1999 年开始，德国、英国和美国陆续批准了26 个胰腺癌基因治疗项目进入I/ II期临床试验［18］。

目前已经明确胰腺癌与4 种基因有密切的关联，包括K⁃ras、p53、p16和SMAD4［19］。

但胰腺癌是一种多基因参与、多阶段发生的疾病，单一基因治疗的疗效无法令人满意。

近年来有学者发现联合p16和p53 基因转移疗法，胰腺癌患者的肿瘤细胞发生了凋亡，或许这一发现将会成为未来胰腺癌生物疗法的重要策略。

还有学者指出将重组人肿瘤坏死因子( TNF)注入胰腺癌患者的肿瘤内，可明显的限制肿瘤生长，白细胞介素2( IL-2) 基因修饰的胰腺癌细胞瘤苗，可诱导领胰腺癌患者体内产生特异性主动免疫反应，即IL-2基因和C-干扰素基因具有强大的抗肿瘤免疫反应的疗效。

shRNAs也成为目前治疗胰腺癌的潜力性药物，其可以选择性的沉默某些基因的表达，主要结果抑制肿瘤组织内血管的形成，从而治疗胰腺癌。

腹腔积液细胞miRNA-221是诊断胰腺癌的独立敏感因素,单项指标检测即具有良好的诊断价值,将其联用能够显著增大胰腺癌的诊断价值,对于该病的早期诊断具有重要临床意义,是当前胰腺癌诊断体系的良好补充[20]6 中医药治疗胰腺癌的研究进展近年来中医药治疗胰腺癌的地位越来越受到重视与期望，尤其在中晚期患者的术后治疗方面为延长患者生命，提高患者生活质量，减轻患者痛苦等方面具有显著作用，根据过往的研究报道及相关文献查阅，已经被证实有抗癌作用的中药和方剂主要包含大黄素［21］、姜黄素［22］、藤黄酸［23]、三氧化二砷［24］、蝙蝠葛酚性碱( PAMD)［25］、槐耳［26］、雷公藤甲素［27］、黄芪［28］、党参［29］［30］、和厚朴酚［31］蟾酥[32]、苦参碱［33］、清胰化积方［34］［35］、大黄蛰虫丸［36］等。