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综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响
举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成工艺对产品 质量的影响
注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大（确定杂质结 构的重要性） 提到钯碳检测的问题
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推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检 查方法，有些杂质在流动相中不稳定，采用其他方法 检测。
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参数控制超出设定限度的问 题
由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
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起始原料中的 API粗品中异构体杂 质（%）
异构体杂质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂质的安全性 评估容易
两条途径降低杂质 减少杂质生成 提高分离纯化方法的选择性
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19ห้องสมุดไป่ตู้
对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义
举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行质控，分析 可能产生的杂质，然后通过采取一定措施使杂质能够 生成目标中间体（了解杂质来源的重要性）
原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采 用更复杂的化工中间体作为起始原料
起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量 对后续工艺和终产品质量的影响未知。
起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造 成的负面影响不能确定。
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起始原料选的和质控基本考 虑
当起始原料的质量发生潜在变化时，不应对API造成 负面影响
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主要杂质的归属
有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的间位异构体 与苯环亲核取代相关的反应副产物 与起始原料制备工艺相关的杂质
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与工艺路线相关的杂质
不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质进行编号， 针对性的对杂质进行归属。
不同合成路线API的杂质谱是不一致的 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
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搅拌不均匀导致的副反应
由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短时间内完成， 反应底物或者实际的局部浓度过高或过热都会导致副 反应的发生。
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操作时间延长的问题
与实验室的小试工艺相比，放大生产批量时，工艺操 作时间通常都会延长
对于多数反应而言，反应时间的延长意味着副产物的 增加
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降低工艺杂质
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工艺路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高
了解起始原料的生产工艺（包括实际采用的和可能存 在的生产工艺），是建立起始原料质控方法的基础
考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤其是API杂 质谱的影响
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8
评价起始原料合理性的基本 考虑 工艺杂质是质控评价的一项重要内容
评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的来源、结构、 性质，及其纯化和质控方法的合理性
放大。
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4
存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤的参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题
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5
关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP 控制，有失控危险
目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部 分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法学 验证）
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结语
工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入的过程 工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料药，同时还
要建立稳定地生产工艺和可靠质量控制体系（实验室 工艺很难完成） 对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量控制体系的 基础
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原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
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内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
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2
前言
工艺研究的目标 工艺研究的内容
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3
生产工艺研究目标
建立能够稳定、重现地生产出符合特定质量标准的规 模化生产工艺
提供符合要求的原料药（API) 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的生产工艺 应关注问题： 实验室批次对工艺了解只有30~40%，所以尽量把批次
1.02
1.69
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问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限度问题）
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关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围
问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联，确定关键工 艺参数（不同溶出度曲线做例证，某种晶形溶出度效 果好，晶形即为关键质量属性）
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关键工艺参数范围的确定
实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
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工艺放大相关的问题
工艺放大不是反应容量简单几何放大 由于生产批量的放大，通常会带来一下几个方面的问
题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长
工艺放大会造成产品质量的变化，导致临床试验样品 和大生产产品的质量差异
起始原料对终产品质量的影响
杂质谱
物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质
注意：中间体杂质提前控制，少发补
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9
如何确定起始原料的质控限
度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可 以为制定起始原料的质量标准提供有力的支持。具体 方法可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起 始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。 考虑到后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程， 有时候对起始原料质控标准控制的过分严格可能是不 必要的。