•N+(CH3)3
•Acetic acid
•Choline
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拟胆碱药和抗胆碱药
•28
•乙酰胆碱酯酶的结构
•蛇毒素Fasciculin与鼠 •乙酰胆碱酯酶复合物二 •聚体的条带结构
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拟胆碱药和抗胆碱药
•29
•乙酰胆碱酯酶的结构
•乙酰胆碱酯酶单体为椭球 •型分子，其分子结构最显 •著的特点是在表面有一向 •内凹陷的深而窄的峡谷。 •其催化三联体的构成（Ser•His-Glu）与通常丝氨酸蛋 •白酶（Ser-His-Asp）有所 •不同。 •AChE活性中心位于谷底， •由三个主要区域组成：
•
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拟胆碱药和抗胆碱药
16
•胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
•
•以两个碳原子 •长度为最好
•五原子规则
•
•被乙基或苯基 •取代活性下降
• •氨甲酰基取代使酯键稳定
•O O
•若有甲基取代，N样作用大为减 •弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯
•酶的作用，延长作用时间， •且N样作用大于M样作用
•Serine •decarboxylase
•Choline •acetyltransferase
•Choline
•Choline
•N-methyltransferase
•HO
•NH2
•O •CH3 •O
•N+(CH3)3
•Acetylcholine
•Acetylcholinesterase
•O
•CH3 •OH •+ •HO
•
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拟胆碱药和抗胆碱药
12
•M受体激活后的信号转导
•GDP •GTP
•GDP
•receptor •ACh
•GTP
•+
•GDP •Pi
•a subunit •GTPase •activity
•+
•GTP
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•phospholipase C •adenylyl cyclase •Ca2+ channel
•生物碱类：毒扁豆碱 •季铵类：溴新斯的明 •叔胺类：盐酸多奈哌齐 •其他类
•天然资源有限，合成困难； •水溶液不稳定； •毒性大； •作用特异性差； •成瘾性。
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• 拟胆碱药和抗胆碱药
33
•二甲氨基甲 •酸酯更稳定
•水解成酚失 •去酶抑制活 •性
•用芳香胺代 •替三环结构
•引入季铵离子， •增强与酶的结合， •降低中枢作用
拟胆碱药和抗胆碱药
•10
•2000年发表视紫红质三维结构
•Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled •Receptor. Science 2000; 289: 739~745.
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拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药
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2020/11/20
拟胆碱药和抗胆碱药
•胆碱能药物作用于传出神经系统
•
神经系统
•外周神经系统
•胆碱能药物
•中枢神经系统
•
•传出神经系统
•传入神经系统
镇静催眠药
• 阿片类镇痛药
•神经退行性疾病 • ……
•自主神经系统
•运动神经系统
•交感神经系统 •副交感神经系统
•局麻药
拟胆碱药和抗胆碱药
•8
•一、 M受体激动剂
•Muscarinic Receptor Agonists
•M受体的结构及功能 •M受体激动剂的临床应用 •胆碱酯类M受体激动剂 •生物碱类M受体激动剂
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拟胆碱药和抗胆碱药
•9
•M受体的结构- G蛋白偶联受体
•人类M1受体演绎序列
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拟胆碱药和抗胆碱药
•2
•传出神经系统
•
CNS
•自主神经
•运动神经
•
乙酰胆碱
•
神经节
•
N胆碱受体
• 无神经节
•
乙酰胆碱
•
神经节
•N胆碱受体
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• 去甲肾上腺素
•肾上腺素能受体
•
乙酰胆碱 •乙酰胆碱
•M胆碱受体
•N胆碱受体
•效应器
拟胆•骨碱药骼和肌抗胆碱药
•3
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•11
•ACh与M1受体相互作用模式俯视图
•2 •1
•7
•3
•Asp 105
•COO-
••N+
•O
• Y381
•6
•4
•5
•T189
• M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点 •Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第
•五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
•H3C •
N
•
CH3
•毛果芸香酸钠盐
•N •CH3
•epimerization
•O •O •N
•H3C
•H
•N
•CH3
•1/6 ~ 1/20 •异毛果芸香碱
•芸香科植物
• 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 •不稳定。
•
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拟胆碱药和抗胆碱药
22
•Pilocarpine的衍生药物 • 前药：生物利用度，化学稳定性
• effector
•cAMP
• cGPM
•
IP
•
DG
•
Ca2+
•second massengers
拟胆碱药和抗胆碱药
•13
•M受体激动剂的临床应用
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拟胆碱药和抗胆碱药
•14
•乙酰胆碱结构改造
•
O
•CH3
•O
•N+(CH3)3
•ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 •ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。
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拟胆碱药和抗胆碱药
•26
•ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
•乙酰胆碱的合成 •乙酰胆碱储存于囊泡 •乙酰胆碱的释放 •与受体结合 •乙酰胆碱的降解 •胆碱的再利用
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拟胆碱药和抗胆碱药
•27
•乙酰胆碱的生物合成及降解
•COOH •HO
• NH2
•Serine
•HO
•N+(CH3)3
•酯解部位 •阴离子部位 •疏水性区域
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拟胆碱药和抗胆碱药
•30
•乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
•N+
•O •CH3
•O
•C •O •OH
••- O •C •Glu
•Ser
•N •NH
•His
•ACh-AChE •可逆复合物
•N+
•OH •CH3
•O
•C •O
••- O •C •Glu
•H •N •O •H 3 C
•O
• CH 3
•N N
•
CH 3 CH 3
• 毒扁豆碱 •P h y s o s tig m in e
•O
•HO
•N
•H2N •O
•N
•无活性
•有一定活性
•O •H2N •O
•N
•活性增强
•乙酰胆碱的合成 •乙酰胆碱储存于囊泡 •乙酰胆碱的释放 •与受体结合 •乙酰胆碱的降解 •胆碱的再利用
拟胆碱药和抗胆碱药
•4
•
乙酰胆碱受体的分类
•O
•N
•H3C
•O
•乙酰胆碱 Acetylcholine (Ach)
•乙酰胆碱受体 •Acetylcholine Receptor, AChR
•
•
•(+)-毒蕈碱 Muscarine
N+(CH3 )3 C-l
腹气胀；尿潴留
拟胆碱药和抗胆碱药
•18
•胆碱酯类M受体激动剂
• 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
•O
•CH 3
•H 2 N •O
•N +(CH 3 )3 Cl-
•（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl• 1-propanaminium chloride
•呫诺美林 Xanomeline •（M1 ） • 阿尔茨海默病
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•S •N •N
•O
•N •CH3
•
拟胆碱药和抗胆碱药
•CH3
24
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•黑寡妇蜘蛛
•释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全 •部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直；烦躁、
•焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、
•
N
•
N •CH3
•(+)-烟碱 Nicotine
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毒蕈碱受体 Muscarinic Receptor,
•
M Receptor
•烟碱受体
•Nicotinic Receptor,
•N Receptor
拟胆碱药和抗胆碱药
•5
•Jean Nicot de Villemain
•(1530-1600) was a French diplomat and scholar.