慢性粒细胞白血病【概述】：1.造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血2.Ph 染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。
4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高5.发展史（1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。
（2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph 染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。
（后确定为t(9;22)(q34;q21)）（3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。
（4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。
从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。
6.【临床】1.可发生于任何年龄2.进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】1.形态学、注意blast、basophils的比例【遗传学检测技术】1.染色体(1)敏感性：5％（分析20个细胞）2.FISH(1)假阳性：1％～10％(2)Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需BMDouble FISH：可监测到所有变型的Ph(3)敏感性：1-5％3.分子生物学(1)敏感性：1/1054.突变分析【Ph染色体】1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。
2.常见3个断裂点区：（1) M-bcr：含有5．8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。
蛋白产物皆为P210（2) m-bcr：产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋（3) μ-bcr：位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P2303.慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体4.慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常5.bcr／abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET)6.bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关（1) P210：临床经过为经典性（2) P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多（3) 同时表达P210和P190：可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能（4) 伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病（5) 慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关7.ASS突变：伴随BCR-ABL而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。
8.隐匿性Ph染色体易位：其它染色体易位到Ph染色体处，掩盖（通过间期FISH可识别）9.del（9）中间缺失：预后不良指标（10-18％）【慢性期危险因素分类】1.年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸粒细胞比例与预后密切相关2.相对危险度计算公式如下：主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出，对INF-α治疗价值相对较差。
0.0116(年龄-43.3)+0.0345血小板数相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188[（)2-0.563]700+0.0887(原始细胞百分数-2.10)对46岁以下的患者用下列公式：0.0255(脾大小-8.14)+0.0324血小板数相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025[( )2-0.627]700-0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)说明：●男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。
●低危组<0.8●中危组：0.8-1.2●高危组（>1.2）。
3.Hasford]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。
(1)新积分=[0.6666×年龄(<50岁,0;≥50,1)+0.420×脾大小(肋缘下cm数)+0.0584×原始细胞(%)+0.2039×嗜碱粒细胞(<3%,0;≥3%, 1)+1.0956×血小板数(<1500×109/L,0;≥1500×109/L,1)]×1000(2)分组：●低危组：新积分≤780●中危组：新积分≤1480●高危组：新积分>1480【诊断】(3)诊断要点（1）不明原因持续性WBC增高；（2）典型血象和骨髓像变化（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例）（3）N-ALP减低或阴性（4）脾大（5）Ph或BCR/ABL（+）（6）(4)诊断条件：骨髓Ph染色体或RT-PCR BCR-ABL mRNA 阳性是诊断的必要条件。
【分期标准】1.慢性期（1）脾大，可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状（2）血象：WBC显著增高（30×109以上），以中晚幼及杆状核为主，原始<10％，嗜酸嗜碱增多，可见少量幼红细胞。
（3）骨髓像：明显活跃或极度活跃，以中晚幼及杆状核为主，原始<10％（4）N-ALP显著减低或阴性（5）Ph或BCR/ABL（+）（6）CFU-MG集落或集簇明显增加2.CML-AP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型，2001）：（1）原始细胞在外周血及（或）占骨髓有核细胞的10%～19%；（2）周血嗜碱≥20%；（3）与治疗无关的持续性血小板减少（≤100´109/L）或血小板持续增高（≥1000´109/L）；（4）进行性脾增大或WBC增多，治疗无效（5）克隆演变：出现初诊时没有的额外遗传学异常（6）巨核细胞增生成片或成簇同时伴有明显的网状或胶原纤维增生，及（或）严重的粒细胞病态造血提示是CML-AP。
此点尚未被大量临床分析所验证是否为诊断CML-AP的独立标准；此现象往往与上述5项中的1或多项共存。
3.CML-BP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型）：（1）外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%；（2）髓外浸润；（3）骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。
说明：约70%为髓性急变，原始细胞可以是粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或任何的组合。
20%～30%为急淋变。
少数病人可同时存在髓系和淋系两系原始细胞群, 若是形态难以分辨，则需依靠免疫分型来确定。
【鉴别诊断】1.慢性粒一单核细胞白血病：晚期患者容易鉴别，早期患者鉴别困难，只有依靠Ph染色体及bcr／abl 融合基因检测来鉴别。
所以任何一位慢粒患者均应该做这两项检查。
【治疗目的】1.追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL融合基因转阴率）2.争取患者获得长期无病生存。
【治疗措施】：1.酪氨酸激酶抑制剂（1）慢性期首选（2）格列卫：慢性期：400mg po qd；加速或急变期：600mg po qd 或400mg po bid（3）尼罗替尼：400mg po bid；（4）达沙替尼：70mg po bid2.移植3.干扰素+Ara-c：(1)不再作为一线治疗(2)500wu im qod 或qd（常与阿胞合用）(3)不能耐受酪氨酸激酶抑制剂4.Hu： 0.5-1.0g po tid5.Ara-c： 50mg im qd 连用10-14天6.HHT： 2.5mg/m2.d+GLU500ml d1-14【治疗】1.概述（1）目标●终目标：持久清除Ph克隆或达到分子缓解，目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法。
●次目标：延长慢性期，提高生活质量，防止进展（一旦进展，有效治疗甚少）。
（2）CML-CP是治疗关键时期，也是治疗有效期。
AP经治疗后仍可能回到CP，一旦急变，平均存活时间不超过半年。
CML-AP与CML-BP期治疗与急性白血病相同。
（3）白细胞分离术：白细胞数＞100×109/L（4）格列卫缓解强度随治疗时间长而增强，反映体内残存白血病细胞在长期治疗下可持续减少。
2.用药观点：（1) 大剂量化疗会诱导进入加速期/急变期（2) 任何治疗措施都不宜至血象大起大落（易导致急变，包括Hu、马法兰、格列卫）（3) 控制白细胞的药物不宜致骨髓抑制，否则血象起来后常致急变。
3.治疗策略（1）.慢性期（2）.加速期a. dasatib 、Nilotinib followed by HSCTb. （3）.急变期 1）急淋变dasatinib followed by HSCTPh 或BCR-ABL 检查两者均阴性，排除其它疾病HSCT格列卫（400mg po 或更高剂量） 测基值：FISH +/- QPCR (PB or BM)未缓解或复发任何一个阳性遗传学缓解PCR 监测（PB ）;3m/次×2y ，6m/次×3y随 访GVHD 无GVHDImatinib 、Dasatib 、Nilotinib DLI IFN停用免抑后观察遗传学CR 且PCR(-)：随访遗传学CR 但PCR(+)：1. 格列卫2. DLI未达遗传学CR ：Imatinib 、Dasatib 、Nilotinib DLI IFN遗传学CR ：继续原剂量Minor/无 CR or 复发：1.突变分析、依从性2. dasatib 、Nilotinib ；3.增量：600-800mg ；4. HSCT部分遗传学缓解： 1.继续原剂量； 2.增量：600-800mg18m 评估遗传学CR ： 继续原剂量部分遗传学CR ：2. dasatib 、Nilotinib ；3.增量：600-800mg ；4. HSCT3m 评估未达血液学CR 或血液学复发：1.依从性、突变分析；2.dasatib 、Nilotinib ；3.重评估移植 血液学缓解:继续原剂量6m 评估遗传CR ： 继续原治疗遗传pCR/mCR ： 1.继续原剂量；2.加量（800mg ）遗传未CR 或复发： 1.突变分析、依从性 2. dasatib 、Nilotinib ； 3.HSCT12m 评估minor//no/复发：2. dasatib 、Nilotinib ；3. HSCT分子学复发●化疗+ dasatinib by HSCT2）急粒变●dasatinib followed by HSCT●化疗+ dasatinib by HSCT（4）、支持治疗（5）特殊情况下治疗：●治疗后WBC正常，Plt高：干扰素、小剂量阿胞【伊马替尼】（格列卫）1.概述(1)伊马替尼对处于静止期的BCR-ABL阳性干细胞无效，停用后，这部分细胞可导致疾病复发，目前仍然需要终身服药（中止治疗半年以上，疾病复燃）。