录因子结合位点具有保守结构特征， 与 其 结 合 的 转 录 因 子 相 对 应 。这些发现都有助于提高预测的准确性和将新发现的可能结
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合位点与转录因子相联系。
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基于已有调控元件知识的方法 基于知识的方法主要是收集实 验 研 究 确 认 的 顺 式 和 反 式 作
用元件， 总结其特征， 依据结构特征类似 则 功 能 类 似 的 原 则 来 发 现新的调控元件。这类方法发展出预 测 已 知 转 录 因 子 可 能 结 合 位点的主流数据库和预测方法 .60。这些预测方法有一些共同的缺 陷：为了有足够高的灵敏度，就不可 避 免 地 带 来 很 高 的 假 阳 性 率； 在大规模应用时， 所得结果难以处理 。 这 些 缺 陷 的 根 本 原 因 是结合位点序列短而且具有简并性， 而 且 很 难 通 过 算 法 改 进 来 解决。所以， 新近的研究通过引入多种信 息 来 改 善 预 测 结 果 ： 如 或者 引入转录因子之间的相互关系和结合位 点 间 的 结 构 关 系 .60， 结合其他类型的数据来改善预测结果 。 预 测 转 录 因 子 的 方 法 基 于基因组注释，通过新注释蛋白与已 知 转 录 因 子 的 同 源 和 相 似 性或者功能分类来发现新转录因子 .70。基于知识的方法和基于保 守性的方法结合使用可以显著改善预测结果。 用于发现调控元件的生物信息 学 方 法 已 经 取 得 了 良 好 的 结 果， 但还有一些重要问题有待解决。首先 ， 没有在时间轴上区分 不同阶段的调控元件相互作用。不同 时 出 现 的 元 件 不 可 能 相 遇 并发生相互作用， 不加区分必定会带来假 阳 性 结 果 ； 而且时间上 协调是调控的关键因素，时间轴调控 是 研 究 调 控 网 络 必 须 解 决 的问题。其次， 只有元件之间相互作用关系并不能深入地解释调 控的机理。调控要兼具灵活和稳定， 不同调控元件间有竞争与合 作的联系， 调控网络的研究需要针对更大的结构和动态模型。这 也是生物信息学研究方法的优势所在。还有， 在不同的内外环境 下， 调控活动有很大的不同， 这就需要结合其他类型的数据（ 如
［ 8-2 4#&9+］ 7AJ@06</7K GA<O/7PV =G<A76C<=/GV <76GHC7=M<=/G60 7AJ@06<=/GV T=/=G>/7;6<=CHV HKH<A; T=/0/JKV HKG<IA<=C T=/0/JK 生物体的生长发育是复杂的动 态 过 程 ， 而 细 胞 是 这 一 过 程 的结构基础和功能单元。单一细胞的分裂 、 决定、 分化和凋亡就 是复杂的动态过程。这些过程如何相互协调， 又如何经由进化形 成现存的结构和生命活动特征， 是生物学研究的关键之一。细胞 的生命活动由调控网络调节。调控功 能 则 是 各 种 结 构 元 件 和 储 存在基因组中的编码和调控信息合作 的 结 果 。 细 胞 中 的 结 构 和 功能元件为各种信号提供传递的通道 和 载 体 ， 将 信 号 转 导 至 其 调控的目标； 而基因组则储存完整准确的编码和调控信息。将这 —转录调控就成为调控程序完成的关键。 两者联接的步骤—— 分子生物学实验和新近发展的 高 通 量 技 术 已 经 积 累 了 许 多 转录调控的资料，研究发现细胞的调 控 网 络 中 存 在 重 复 出 现 的 为调控网络结构和进 结构模式和动态特征 ]2^。这些模式的发现 ， 化的生物信息学研究建立了基础， 也提出了许多新问题。本文总 结了转录调控网络中结构模式的研究 ， 并 且 就 这 些 生 物 信 息 学 研究未来可能的发展， 及其与生物工程技术的衔接进行探讨。 在转录调控中， 和顺 4 类最主要的调控元件分别是反式（ <76GHX ） 式（ 调控元件， 主要是转录因子及对应的结合位点， 这两者 C=HX ） 和下游的目标基因组成最简单的调控结构 ， 这种结构有方向性， 信息由转录因子向目标基因传递。现 有 调 控 网 络 的 实 验 资 料 主 、酿酒酵母（ 要来源于对大肠杆菌 （ ,89:&;19:17 94<1） =799:7> 和线虫（ 的转录调控 ;4?@9&8 9&;&A1817& ） B7&’4;:7CD1618 &<&(7’8 ） 网络的研究。对转录调控元件的生物 信 息 学 研 究 已 经 进 行 了 很 长时间， 主要集中在发现调控区中保守的 顺 式 调 控 元 件 ， 以及依 据已经获得的知识发现新的反式调控元件及其结合位点方面。 现今用于发现顺式调控元件的 方 法 主 要 有 4 类 ： 基 于 调 控 元件进化保守性的方法和基于已有调 控 元 件 相 互 作 用 知 识 的 方 出现 法。也有研究者完全依据序列中特定区段（ HA_@AGCA ;/<=>） 的频率远远大于随机序列的理论计算 频 率 这 一 现 象 来 发 现 可 能 。在很多情况下， 多种方法结合 具有调控功能的序列基序（ ;/<=>） 使用才能为研究者带来良好的结果。
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基于调控元件进化保守性的方法 这一类方法建立在调控区中具 有 功 能 的 序 列 在 进 化 中 受 到
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发现调控网络的元件的研究方法
调控网络最基本的结构单位是一对相互作用的功能元件。
［ 收稿日期］ 499:X92X23 ［ 作者简介］田鹏（ ， 男， 硕士研究生 2W3WX ） ［ 通讯作者］梁龙， （ "X;6=0 ） !!‘T=/=G>06T1/7J
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./0123 ’/14 56718 499:
综
述
基因调控网络的生物信息学研究
田鹏， 岳俊杰， 梁龙， 黄培堂
军事医学科学院 生物工程研究所， 北京 299932 ［ 摘要］调控网络的研究对于深入理解细胞的决定和分化、 多细胞生物的生长发育至关重要。在调控网络中调控元件、 基序 、 组件（ 、 网络整体的拓扑学结构等 B 个结构层次进行的研究已经发展出了几类主要方法， 但仍然有些问题需 （ ;/<=>） ;/?@0A ） 要解决。用理论方法及基于生物工程技术和合成生物学中研究成果的方法， 建立调控网络 *=7C@=< 的可计算模型的标准和数 可以切实地解决许多调 据库也在不断发展中。新近的研究还显示， 高拟真度的 *=7C@=< 模型与 *=7C@=< 重建的研究方法联用， 控网络研究中的重要问题。 ［ 关键词］ 调控网络； 相互作用； 转录调控； 生物信息学； 系统生物学； 合成生物学 ［ 中图分类号］ D3E: ［ 文献标识码］ F