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心功能障碍是严重脓毒症的常见并发症。
近10年来统计数据显示，脓毒症患者中40% 50%可发生心肌抑制，7%发生心力衰竭［1］。
本文就脓毒症心肌损伤的发病机制做一综述。
1脓毒症时循环、微循环方面的改变脓毒症时将经历两个不同的临床时期，起初是“高排”的暖休克时期，这个时期心排量正常或增加，外周循环阻力降低；随着病情发展转到“低排”的冷休克时期，这个时期心排量减少，外周血管阻力因细胞因子、过量一氧化氮（NO）等因素降低，预示预后较差。
心功能障碍主要表现在心脏收缩功能受损，如左室射血分数（LVEF）下降，左室收缩峰压/左室舒张末期压（LVPP/ LVEDP）下降。
左右心室功能方面：外周血管阻力降低，导致左室后负荷降低。
同时左室射血分数下降，左室舒张末期容积降低。
然而右室后负荷因急性肺损伤导致肺血管阻力增加［2］。
脓毒症患者中，心肌细胞受损多表现在亚、微结构的改变，由于炎性因子、自由基等的损害心肌内肌钙蛋白裂解，另外细胞膜通透性增加，导致低分子的肌钙蛋白释放到血液中，肌钙蛋白水平升高［3］。
在电镜下可以观察到，脓毒症大鼠静脉注射内毒素（LPS）后6h可出现部分心肌细胞线粒体增多肿胀、线粒体嵴结构消失、肌丝溶解；24h多数线粒体会出现空泡样变性，心肌纤维出现断裂［4］。
2脓毒症时可能导致心肌损伤的机制2．1循环抑制物2．1．1细胞因子对心肌的损伤脓毒症时机体可产生炎性因子，这些炎性因子可通过直接或间接方式造成心肌损伤。
肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和白细胞介素（IL）已被证明是在脓毒症病程发展中起到核心作用的介质。
脓毒症时机体过度产生的细胞因子主要有TNF －α、IL－1β和IL－6。
其主要的损伤机制为：①激活细胞膜上的神经鞘磷脂酶，抑制钙转运、刺激组织性和诱导性NO，从而影响心肌细胞兴奋收缩偶联，使心肌收缩力降低；研究提示［5］，TNF－α、IL－6能降低心肌细胞的动作电位时程，降低钙瞬变峰值，并使肌浆网释放Ca2+减少；另有研究［6］则证实IL－1β减弱大鼠心肌细胞的L型钙通道的Ca2+内流，使肌浆网释放Ca2+减少，而对兴奋收缩偶联产生影响。
②延迟效应，即细胞因子所诱导的β肾上腺素能受体反映性降低，进而影响心脏功能。
③刺激心肌肽水解酶、蛋白水解酶的激活，从而降解关键性的收缩蛋白，如肌钙蛋白等，进而影响心肌细胞收缩能力。
临床实验表明，脓毒症的患者血清TNF－α水平较正常人体明显升高，且与肌钙蛋白T（cTnT）的变化呈正相关；并且大量促炎症细胞因子可以引起凝血功能的紊乱［7］。
2．1．2TOLL样受体（TLRs）TLRs是存在于固有免疫中的模式识别受体。
TLRs胞外段是由多个氨基酸序列组成的识别病原体分子模式的结构域；胞内段为参与天然免疫的蛋白质结构域，具有连接特异免疫与非特异免疫、参与启动信号传导的作用。
当病原体微生物突破机体的皮肤、黏膜等物理屏障时，TLRs可以识别微生物的结构分子，激活免疫应答。
近年来，越来越多的研究表明TLRs识别域识别了各自的配体（即不同微生物的细胞成份）后，多种相关的细胞内信号传导通路被激活。
·841·Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol．12，No．2Jan．2013其中之一是核因子途径，正常情况下核转录因子（NF－κB）与其抑制因子结合，不发挥活性作用。
脓毒症时，由于LPS的刺激，机体内TLR4在cD14和MD－2的协同参与作用下，将信号转导进入胞内，NF－κB被快速激活，激活的NF－κB快速移至胞核，同时启动多种炎性因子的转录，产生过量的炎性因子对组织和器官造成损害［8］。
动物实验表明：TLR4表达量的多少与前炎症因子释放量直接相关，且通过调控其信号转导通路调节炎性免疫反应，影响脓毒症的发展［9］。
2．2线粒体功能障碍、氧化应激、心肌细胞内Ca2+超载2．2．1线粒体功能障碍线粒体是能量代谢、合成ATP、呼吸链传递的的主要场所，近期研究表明脓毒症急性期线粒体是受损的主要目标。
电镜下观察，脓毒症线粒体会出现肿胀、紊乱、嵴消失、空泡变性等改变。
脓毒症时，氧自由基直接攻击线粒体的膜蛋白和核苷酸等，破坏线粒体膜的完整及生物酶的活性，导致细胞损伤、死亡［10］。
线粒体膜的损伤可导致呼吸链氧化磷酸化障碍，影响ATP生成，导致能量代谢障碍；线粒体上的功能蛋白参与信号传递、Ca2+浓度调节等过程，心肌细胞线粒体膜功能蛋白的变化可导致心肌细胞信号传导异常、兴奋－收缩藕联障碍［11］。
2．2．2氧化应激损伤氧化应激是指活性氧（ROS）产生过多或代谢障碍并超过内源性抗氧化系统对其的清除能力时，过剩的ROS参与生物大分子氧化的过程，导致脂质过氧化、蛋白质变性，核酸受损及线粒体、内质网等细胞器损伤。
机体在正常情况下，可通过自由基清除系统清除氧自由基。
但脓毒症时，由于组织缺血缺氧等因素，氧自由基清除系统功能下降甚至丧失，出现氧自由基的急剧堆积，这些氧自由基通过攻击细胞膜磷脂多聚不饱和脂肪酸侧链上的氢原子等。
激发自由基连锁增值反应，引起细胞膜流动性降低、钙离子通透性增加。
导致心肌细胞收缩功能下降，造成心肌急性或慢性损伤［12］。
正常生理条件下，线粒体电子传递链是细胞内产生ROS的主要部位，尤其是线粒体复合体I和复合体Ⅲ，脓毒症的发病过程中由于心肌线粒体通透性转换、线粒体膜损伤及细胞色素复合体功能受损均导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，使电子由复合体Ⅲ等复合酶直接与氧分子结合形成大量氧自由基（O2－）。
同时，线粒体内抗氧化酶如过氧化氢酶等活性下降，引起H2O2在细胞内清除减少而大量堆积。
线粒体内过度堆积的ROS一方面可直接损伤线粒体，加重氧化磷酸化障碍，产生更多ROS；另一方面可通过线粒体通透性转运孔进入细胞质，达到一定阈值后可激活线粒体周围的细胞质膜上的氧化酶，产生更多的ROS，进一步加重线粒体损伤，形成线粒体损伤－ROS－线粒体损伤的恶性循环［13，14］。
2．2．3细胞钙超载钙离子作为体内重要的第二信使，参与心肌细胞兴奋－收缩等，钙离子转运在脓毒症发病过程也起重要作用，脓毒症时L型钙通道减少、肌原纤维对钙离子敏感性的降低，从而引起细胞内外钙离子稳态失衡，进而造成心肌收缩、舒张功能障碍。
研究显示，脓毒症时心肌细胞L型通道由于内毒素影响受到抑制，导致心脏收缩力降低；舒张期由于钙流不能及时摄取到肌浆网，导致处在复极中的心肌细胞内Ca2+浓度不能迅速下降，致使舒张功能降低［15］。
正常线粒体膜上有多种钙离子转运系统，脓毒症时线粒体受损，线粒体积聚过量的钙离子，超过了其承受能力，导致细胞内钙超载，引起线粒体通透性转运孔（MPTP）的开放。
MPTP开放大量分子释放进入细胞胞浆，进一步导致线粒体肿胀、功能失调，继发心肌损伤和收缩功能障碍［16］。
2．3NO的影响一氧化氮合酶（NOS）活化产生NO，结构型NOS（cNOS）源性NO可以调节冠脉血流，调整血管的紧张性，抑制血小板聚集等正常生理效应。
诱生型NOS（iNOS）源性NO可以抑制线粒体呼吸相关酶，促进促炎性因子释放，这种双相作用取决于它在细胞内的含量。
在脓毒症时，由于炎性因子等的刺激诱生性一氧化氮所产生的NO是组织性一氧化氮的100倍。
生理性NO水平降低，过量产生的iNOS源性NO就会处于失控状态，进而产生毒性作用，如其产生的亚硝酸盐可抑制心肌能量产生，诱导心肌收缩功能障碍［17，18］。
2．4肾素－血管紧张素系统（RAS）的改变RAS的作用主要有：强烈的缩血管及促血管增生；刺激醛固酮的产生，导致水、钠潴留，血流量增多；使冠状动脉收缩，导致冠脉血流量下降，心肌耗氧量增加，致使心肌缺血、变性；增加肺毛细血管通透性和紧张性，减少肺泡间质细胞的存活，导致肺淤血。
在脓毒症状态下，心肌RAS的过度激活参与心肌缺血－再灌注损伤等的过程。
普遍认为细菌毒素及细胞因子共同作用下导致的低血压和低血容量是RAS系统被迅速激活的重要因素。