基金项目: 国家自然科学基金资助项目( No. 30873260) ; 上海市优秀学科带头人计划资助项目( No. 09XD1403800) ; 上海市教育委员会重点学科资助项目( No . J50305)述评与综述重视慢性肝病中的胰岛素抵抗季光上海中医药大学脾胃病研究所, 上海中医药大学龙华医院消化内科, 上海200032摘要: 胰岛素抵抗广泛存在于脂肪肝、肝硬化、病毒性肝炎等多种慢性肝病中, 胰岛素抵抗的存在不仅影响慢性肝病的进展, 还影响药物治疗的效果。
重视慢性肝病患者胰岛素抵抗的诊断和治疗, 将有益于改善慢性肝病的预后, 提高慢性肝病药物治疗效果。
中医药治疗胰岛素抵抗已经显示了一些特色和优势, 在加强患者科学管理, 重视生活方式干预的基础上, 开展对慢性肝病胰岛素抵抗证候病机的研究, 加强对有效方药的科学评价并积极探索其作用机制, 将有助于提高中医药防治胰岛素抵抗的研究水平。
关键词: 慢性肝病; 胰岛素抵抗; 中医药1 慢性肝病中的胰岛素抵抗1. 1 非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抵抗 目前非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fat ty liverdisease, NAFLD) 的发病机制还不十分清楚, 主要中西医结合学报 2010 年 1 月第 8 卷第1 期 J ou rnal of C hinese Int egrat ive Medicine, January 2010, Vol. 8, No. 1 1认为与肥胖( 尤其是腹型肥胖) 、糖尿病、高脂血症有关[ 1] 。
有学者认为NAFLD 是代谢综合征的肝脏表现[ 2] 。
美国临床内分泌医师学会( Amer icanAssociat ion of Clinical Endocrino logists, AACE) 已经将脂肪肝作为代谢综合征定义的主要条件之一[ 3] 。
IR 可能是脂肪肝形成的一个独立危险因素,还独立与转氨酶呈正相关。
IR 不仅导致脂肪在肝脏堆积, 而且还引起肝细胞炎症、坏死, 形成非酒精性脂肪性肝炎( no nalco ho lic steato hepat it is,NASH) , 甚至肝硬化[ 4] 。
其机制可能为IR 引起肝脏脂质代谢异常和氧应激增加, 导致肝细胞损伤。
Bidding er 等[ 5 ] 研究发现, 在标准饮食下, 肝胰岛素受体敲除( liv er specif ic insulin receptor knocko ut ,LIRKO) 小鼠的脂蛋白水平具有致动脉粥样化的特征, 血清高密度脂蛋白胆固醇水平较低, 极低密度脂蛋白颗粒较多。
而予12 周高脂饮食后, LIRKO 组小鼠100%出现高胆固醇血症( 对照组为0) , 并发生严重的动脉粥样硬化。
研究者认为, 该研究提示代谢综合征并非仅仅是各种独立异常代谢的组合, 而更像是一种真正的综合征, 且其中的糖脂代谢紊乱均源于胰岛素信号传导通路中的缺陷。
引起代谢综合征的IR 可能是导致肝脂肪变性的关键因素。
有研究显示, 体质量、性别、身体质量指数( body mass index , BMI) 、脂肪分布、葡萄糖耐量与NAFLD 的关系不明显[ 6] , 而IR 是NAFLD 最强的预测因子。
可能是因为IR 可减弱和( 或) 破坏胰岛素对脂肪代谢的调节作用, 增加脂质溶解, 提高循环血液中游离脂肪酸( f ree fat ty acids, FFA) 浓度, 促进肝脏对血FFA 的摄取和肝细胞内三酰甘油( t riacylg lycer ol, TAG) 合成, 减少TAG 从肝细胞内排出, 并抑制线粒体的脂肪酸氧化, 因此, 肝细胞内脂肪蓄积沉着, 肝细胞变性、肿大, 形成脂肪肝。
内脂素与IR 在NAFLD 肝纤维化进程中可能起重要作用。
内脂素水平的降低可加重IR[ 7] , IR可致血脂代谢紊乱, 加重肝脏脂肪沉积, 并进一步诱发对肝脏的 多重打击 , 引起细胞外基质的生成过多, 形成脂肪性肝纤维化甚至肝硬化。
内脂素可能抑制肝细胞脂肪酸合成酶的活性, 减少脂质产生和脂肪的转运, 从而减少脂肪聚集。
脂肪代谢异常是IR 的另一重要原因。
脂肪组织可分泌多种蛋白激素如脂联素、抵抗素以及众多细胞因子( 如肿瘤坏死因子 、白细胞介素) 、血管活性分子( 如血管紧张素原、血浆酶原激活酶抑制因子1、一氧化氮) 、脂质成分( 如FFA) 、前列环素等, 这些脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持机体众多生理功能, 包括调节胰岛素作用、能量平衡等, 来维护内环境的稳定, 这些因子与单个组织或全身IR 有关。
脂肪细胞释放FFA 水平升高, 可抑制肌肉摄取葡萄糖, 导致高胰岛素血症和IR 已被证实[ 8] 。
1. 2 肝硬化与胰岛素抵抗和糖尿病 对肝硬化与糖尿病关系的研究, 近年来世界各国的医学专家的研究结果不尽相同, 二者之间的关系首先是在肝硬化患者中发现的。
Allison 等[ 9] 的研究结果表明, 丙型病毒性肝炎( 简称丙肝) 后肝硬化患者中50% 伴有非胰岛素依赖型糖尿病( non insulin dependentdiabetes mellitus, NIDDM) , 而其他原因导致的肝硬化患者中仅有9% 伴有NIDDM, lo gist ic 多元回归分析提示丙型肝炎病毒( hepat it is C virus, HCV ) 感染与糖尿病的发生有显著相关性。
Caronia 等[ 10] 在研究丙肝后肝硬化和乙型病毒性肝炎( 简称乙肝) 后肝硬化患者时发现两者合并糖尿病者分别为23. 6%和9. 4%( P = 0. 000 2) , 丙肝肝硬化发生糖尿病机会明显升高。
随着研究的深入, 越来越多的研究结果表明, 肝硬化在丙肝合并糖尿病的发生中起重要作用, 但肝硬化并非糖尿病的必要前提, HCV 本身与糖尿病的发生有关。
合并肝硬化者由于易出现糖耐量减低, 导致发生糖尿病的机会明显升高。
Mason 等[ 11] 的研究发现, 丙肝不合并肝硬化的患者其糖尿病的发生率与丙肝合并肝硬化的患者基本相同; 而且多元回归分析表明, HCV 感染是糖尿病发生的独立危险因素。
Knobler 等[ 12] 和Mehta 等[ 13]的研究也表明, 即使不合并肝硬化, 丙肝合并糖尿病的机会也是显著升高的, 而有肝硬化的患者其发生糖尿病的机会更Caronia 等[ 10] 研究显示, 糖尿病的发生与丙肝肝硬化患者病情严重性有关, 肝功能Child 分级越高, 发生糖尿病的机会也越高。
中国香港学者的一项前瞻性临床研究显示, 代谢综合征是慢性乙肝患者发生肝硬化的独立危险因素。
该研究纳入1 466 例慢性乙肝患者, 188 例( 13%) 患者患有代谢综合征。
病理诊断为肝硬化的患者占24%( 32/ 134) , 其中合并代谢综合征者约占38%;而在没有肝硬化的患者中, 合并代谢综合征者仅占11%( P < 0. 001) [ 14] 。
1. 3 病毒性肝炎与胰岛素抵抗 近年来, 国内外学者对慢性肝炎合并糖尿病和( 或) 脂肪肝的患者进行了大量深入、细致的研究。
流行病学研究表明, 乙型肝炎病毒( hepat itis B virus, HBV ) 和HCV 慢性感染患者糖尿病的发病率显著高于普通人群, 且HCV感染与糖尿病的关系比HBV 感染更加密切[ 11] 。
2. 在有关NAFLD 的研究中发现, HCV 患者伴发NAFLD 与代谢综合征密切相关, 而且是肝纤维化2 中西医结合学报 2010 年 1 月第 8 卷第1 期 J ou rnal of C hinese Int egrat ive Medicine, January 2010, Vol. 8, No. 1进展的危险因素。
这些患者的肝纤维化进展与体质量、是否患糖尿病、是否存在肝细胞气球样变及其程度有关。
法国学者May lin 等[ 15] 进行的一项前瞻性研究表明, IR 是HCV 感染的一种特殊表现。
该研究共纳入500 例慢性丙肝患者和100 例慢性乙肝患者。
研究结果显示, 462 例非糖尿病慢性丙肝患者中, 32. 4% 有IR, 在这组人群中, IR 与代谢综合征、明显肝纤维化、严重脂肪变性和年龄 40 岁有关; 在145 例没有代谢综合征或明显纤维化的慢性丙肝患者中, 15%存在IR, 后者与血清HCV RNA 水平高和中重度肝脏坏死、炎症有关。
此外还显示, 慢性丙肝患者中IR 发生率( 35%) 高于慢性乙肝患( 5% ) 。
T abaru 等[ 16] 发现, 慢性丙肝患者伴有糖尿病和葡萄糖耐量异常( impaired glucose to ler ance,IGT ) 者的稳态模型测定胰岛素抵抗指数( homeostasis model assessment of insulinresistance, HOMA IR) 高于正常糖耐量者, 提示慢性丙肝糖耐量异常的患者存在IR。
对丙型肝炎无糖尿病患者进行的研究发现, 0 或1 期纤维化的丙型肝炎患者的血清胰岛素、C 肽和HOMA IR 水平均高于健康对照者。
糖耐量试验检测显示, 慢性丙型肝炎患者的IR 与丙氨酸氨基转移酶( alanineaminot ransferase, ALT ) 和天冬氨酸氨基转移酶( aspar tate amino t ransfer ase, AST) 关系不大, 而与肝纤维化分值和组织活性指数明显相关, 提示HCV感染与IR 关系密切。
无论有无糖尿病, 慢性HCV感染都可能引起IR, 在纤维化0 或1 期和糖代谢异常之前已经存在, 因此可以推测HCV 感染引起IR是糖代谢异常的原因之一。
一项对慢性乙肝患者的前瞻性研究显示, IR 在糖尿病诊断之前10~ 20 年已经存在, 而且糖尿病可能与纤维化进展相关[ 17] 。
有关慢性乙型和丙型肝炎患者IR 和纤维化程度的研究发现, HBV、HCV感染者HOMA IR 和空腹胰岛素水平显著高于正常, 提示存在IR, 并促进肝纤维化进展。
在伴发或不伴发糖尿病和脂肪肝的肝炎病毒感染患者中均存在高胰岛素血症, 提示肝炎病毒感染可能导致IR,而IR 与糖尿病和脂肪肝的发病密切相关[ 18, 19] 。
慢性肝病患者IR 发生机制尚不明确, 可能与病毒的直接作用、炎症因子和脂肪代谢异常等因素有关。
2 改善胰岛素抵抗对慢性肝病的治疗具有积极影响IR 不仅在一些慢性肝病的发生、发展中发挥了重要作用, 而且对其治疗效果也有一定影响。
抗病毒是慢性病毒性肝病的治疗核心, 主要药物是干扰素和核苷( 酸) 类似物。
治疗HCV 感染的主要方案是干扰素联合利巴韦林, 但是干扰素对糖代谢的影响还有争议。