体能状况差， 并发症多，难 以耐受大剂量 化疗
毒性↑
移植相关死亡率↑ 长期生存率↓
杀伤肿瘤细胞 免疫清除， 确保植入
预 加大剂量 处 理 方 案
减低剂量
耐受性↑
肿瘤负荷高，需 要强有力的化疗 清除肿瘤细胞
植入失败↑复发率↑ 长期生存率？
NMAC/RIC-HSCT的理论基础
充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证 供者细胞植入,故可用减低剂量的预处理方案
方案B
Flu 120 mg/m2 Ara-C 4g/m2 IDA 36 mg/m2
3年累积 复死亡
3年累积 非复发死 亡
26% 39%
53% 15%
P=0.029 P=0.036
De Lima M，Blood. 2004,104:865-72.
个体化预处理方案的设计
“高效、低毒” 全身放疗TBI
G-CSF： 150ug，q12h, D0-5
CAG
阿糖胞苷（Ara-c）： 10 mg/m2，iH，q12h，D1-14
阿克拉霉素（Acla）： 20 mg/d ，iv，D1-4
G-CSF： 150ug，q12h, D1-14
HAE
高三尖杉脂碱（H）： 3 mg/d ，D1-7
阿糖胞苷（Ara-c）： 100-200 mg/m2，D1-7
，迅速好转,未再出现其他GVHD表现。 +51d减量至强的松 5mg qd；CSA+31d 改为口服，+117d停用
病例回顾
肺部霉菌感染，d+2支气管灌洗液培养： 热带念珠菌。D-4至d+40使用安浮特克 治疗，后改为司皮仁诺；
副鼻窦炎、鼻炎，各种抗生素无效，造 血恢复后明显好转；
患者乙肝全套均阴性，供者小三阳，移 植前注射抗乙肝免疫球蛋白，d+47患者 乙肝全套：3个抗体均阳性。
GVHD的发生同GVL效应有相关性，早期 减、停免疫抑制剂，适当诱发GVHD，可 能对于预防未缓解期行RIC-HSCT的白血 病患者复发有一定益处。
病例选择
从RIC-HSCT属于一种过继性免疫治疗。所以必须 考虑到免疫攻击的靶点和免疫反应的潜伏期。
大部分ALL患者不能向其他淋巴细胞增殖性疾病 一样产生GVL效应
病例回顾
2003.12.31 ALLO-HSCT 单个核细胞数 2.6×108/kg CD+34细胞数 0.98×106/kg
GVHD预防 CSA +短程MTX
病例回顾
＋13d WBC 1.0×109/L d＋22 PLT 52×109/L +29骨髓FISH：供者 XX[996]/受者 XY[4] D＋9腹泻12次，580ml，加用甲强龙治疗
复发性白血病诊断标准
（符合下列条件之一）
诱导化疗获得CR的AL患者骨髓原始细胞大 于5％但少于20％，经过一疗程标准化疗未 获得完全缓解。
诱导化疗获得CR的AL患者骨髓原始细胞大 于20％。
髓外出现白血病细胞浸润。
难治性白血病的主要原因
白血病细胞对化疗药物产生耐受
➢ 原发耐药：化疗之前即存在 ➢ 继发耐药：反复化疗诱导白血病细胞产生
常用NMAC/RIC方案
方案
占总病例数的比例
氟达拉宾±其他 氟达拉宾/TBI ±其他 氟达拉宾/环磷酰胺 ±其他 氟达拉宾/白消安±其他 氟达拉宾/美法仑 ±其他
10% 31% 17% 27% 15%
——CIBMTR2005年统计
预处理强度对AML-NR患者疗效的影响
药物 剂量
方案A
Flu 100 ~150mg/m2 Melphalan 140~ 180 mg/m2
➢ 是一般白血病患者不曾采用过的治疗，可以覆 盖中枢神经系统白血病的处理，可能在减低剂 量的情况下对耐药的白血病细胞可以达到更好 的杀伤作用
➢ TBI具有免疫清除作用，可进一步确保供者细 胞的植入。
➢ TBI对ALL患者可能有较好的疗效。
RIC-HSCT后嵌合状态的监测和意义
造血干细胞成功植入的标准是达到供者 完全嵌合状态
现有“乙肝小三阳”，HBV-DNA阴性
患者的进一步治疗选择？
控制感染？ 再次化疗？ 造血干细胞移植？
难治性白血病诊断标准
经标准方案治疗2个疗程无效的初治病例 CR后经过巩固强化治疗，6个月内首次复发 在6个月后复发但经常规治疗无效者 再次或多次复发者 髓外白血病持续存在
——全国第四届难治性白血病学术研讨会， 2004.3 海口
2002.11.8 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 鞘注 MTX 10mg+ DX 5mg( 11.30)
2002.12.14 Ara-C 4.0g d1-3 2003.1.24 MTN 10mg d1-3, Ara-C 200mg d1-7,
VP-16 100mg d1-3 2003.3.1 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 2003.4.11 Ara-C 4.0g d1-3 2003.5 MTN, Ara-C, Vm-26 , 剂量不详
移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应, 能够逐步清除患者体内微小残留病变,使患者获 得长期生存
提高了患者的耐受性，降低了移植相关死亡率， 有可能提高患者的长期生存率。
NMAC/RIC预处理方案
CIBMTR的NMAC标准： TBI ≤5Gy 马利兰总剂量≤9mg/kg 马法兰总剂量≤140 mg/kg 噻替哌总剂量≤10mg/kg 常包括嘌呤类似物
BM
PBSC
P
n
273
207
TRM ％
48 ± 4
46 ± 6
.110
RI ％
58 ± 4
66 ± 5
.240
LFS ％
22 ± 3
18 ± 3
.890
OS ％
25 ± 3
25 ± 3
.470
Ringden, M.et al. J Clin Oncol ,2002,20:4655-4664.
难治性白血病患者的治疗矛盾
蒽醌类药物）再诱导治疗 二线药物再诱导治疗 临床试验 异基因造血干细胞移植（二线方案获得CR后再
移植或直接移植）
二线治疗方案
FLAG CAG HAE
FLAG
氟达拉滨（Flu）： 30mg/m2 ，D1-5
阿糖胞苷（Ara-c）： 1-2g/m2，Flu用后4h使用，持续静滴3h， D1-5
——Antin JH, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7:473–485.
移植后嵌合状态监测
我们的经验：
每2周检测直至达到完全供者嵌合 嵌合状态监测指导下调整免疫抑制剂 和选择DLI时机
RIC-HSCT后的GVHD
急性和慢性GVHD的发生率同MAC-HSCT 是相似的：II~IV aGVHD 约50% III~IV aGVHD 10~15%，可延迟发生
耐药
正常造血干细胞功能衰竭
难治性白血病的治疗原则
常用的方法
➢ 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 ➢ 中、大剂量化疗
临床试验
➢ 异基因造血干细胞移植 ➢ 使用耐药逆转剂 ➢ 新的靶向治疗药物或生物治疗
复发、难治性AML患者的治疗选择
大剂量Ara-C再诱导治疗 中剂量Ara-C为基础的方案（FLAG或联合蒽环、
Two-Year Probability of TRM，RI， LFS and OS in Patients With AML in Advanced Disease ——date from European Group for Blood and Marrow
Transplantation Registry (224 centers, 1994~2000)
治疗结果
6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例 造血重建
GVHD 19例无，24例轻度，50例中、重度
54例发生间质性肺炎，34例因此死亡， 经常与严重GVHD伴发，最常见的病原体 是CMV
总计31例患者复发 移植前一般状态好者有较好生存
传统异基因造血干细胞移植治疗 未缓解期急性髓系白血病
移植后稳定的完全供者嵌合状态是充分 发挥GVL效应清除微小残留病变的关键
RIC-HSCT早期难以达到完全供者嵌合 状态
RIC-HSCT后嵌合状态的监测和意义
早期减、停免疫抑制剂或预防性DLI可促 进供者细胞的植入，可能诱发GVHD
当供者T淋巴细胞的嵌合比例小于 10～ 20％时，即使进行DLI也不能挽救移植物
需尽早了解移植后供受者细胞比例的变 化，以便尽早地干预。
移植后嵌合状态监测
美国骨髓捐献者资料库（NMDP）和国际骨髓移植登 记处(IBMTR)建议： 对于采用RIC-HSCT的患者，
➢ 应当采用敏感的方法（如聚合酶链反应检测短 串连重复序列，PCR-STR）
➢ 更频繁的（2－4周）监测移植后嵌合状态， ➢ 并应当对特异的细胞系列进行检测（如T细胞）。
难治复发 急性髓系白血病的治疗
病例资料
男，36岁，身高180cm，体重100kg 2002.10因旅游后“乏力、发热、牙龈出
血半月”就诊 骨髓涂片确诊“急性髓系白血病M2a” 染色体、基因等检查正常，标危
病例资料
2002.10.8 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 鞘注 MTX 10mg+ DX 5mg(10.2) BM CR1
CML是对免疫调控最敏感的疾病之一，但也需要4 －6周，有的甚至延长到异基因细胞回输后10－12 周出现。
生长过快的肿瘤可能难以用RIC-HSCT控制 偏“惰性”的难治性白血病患者效果较好，而对
于肿瘤倍增时间短、肿瘤负荷高的患者疗效较差。